由ASCO 2009年会看NSCLC治疗进展

gexiaom · 发表于 2009-10-24 18:46:21

    非小细胞肺癌（NSCLC）是目前发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，其治疗也成为人们关注的焦点。近年来，随着药物的不断推陈出新、分子生物学的不断发展，肺癌的多学科综合治疗、分子靶向药物治疗以及肺癌的个体化治疗都已经取得了明显的进步，成为目前主要的研究热点。本文主要结合近年来影响NSCLC治疗的重要研究结果尤其是2009年ASCO会议上的最新进展，对NSCLC治疗的进展作一简介。
    组织学类型对于制定NSCLC治疗方案越来越重要，对于细胞学或组织学标本较少的患者，可以建议做特殊染色或免疫组化帮助诊断。
    较多的文献报道培美曲塞对于非鳞癌NSCLC效果较好。
    TS是胸苷酸从头合成的关键酶，为 DNA 合成和修复提供底物。TS表达是接受含氟脲嘧啶类药物化疗的恶性肿瘤患者的预后相关因素。近日研究聚焦于TS表达对培美曲塞疗效的预测。多数研究认为，TS低表达者腺癌较多，在小细胞肺癌中，TS表达最高。

肺癌辅助化疗

    JBR.10研究：辅助化疗有生存获益限于N1患者
    随着近年来几项大规模Ⅲ期临床研究的出现，人们对辅助化疗的地位有了新的认识，术后辅助化疗的作用逐渐得到肯定。2004年加拿大NCI的JBR.10研究印证了上述结论，该研究入组482例完全切除术后ⅠB/Ⅱ期NSCLC患者，随机分为长春瑞滨＋顺铂组和对照组。辅助治疗组均在手术后6周内开始辅助化疗，共4个周期。
    结果显示，与对照组相比，辅助化疗组的5年生存率提高15%（69% vs. 54%，P=0.03），死亡风险降低了31%（P=0.04），化疗未导致过度的毒性反应（只有2例治疗相关性死亡事件）。
    本届年会上公布了JBR.10研究的长期随访结果，统计终止日期为2008年7月，中位随访时间为9.3年，12例患者失访，271例患者死亡。生存分析表明，术后化疗可延长患者的生存（HR=0.78，95%CI 0.61~0.99，P=0.04），该获益局限于N1患者（6.8年vs. 3.6年，HR=0.68，95%CI 0.5~0.92，P=0.01），而N0患者则无显著生存获益（HR=1.03，95%CI 0.7~1.52，P=0.87）。
    MSH2：可预测铂类化疗长期获益的新标志物
    错配修复（MMR）是细胞纠正复制错误的重要手段，常出现在增生过程中，以维持基因的精确性。hMLH1和hMSH2是主要的DNA错配修复控制基因，其基因的蛋白产物功能是识别和修复错配DNA。研究报道，MSH2基因蛋白产物与顺铂损伤后DNA修复相关。
    本届年会上有学者报告了用免疫组化技术检测IALT研究中术后患者的MSH2表达情况，研究共对673例标本进行了分析，发现257例（38%）MSH2阳性，416例（62%）MSH2阴性。
    化疗的长期生存获益在MSH2表达阳性和阴性患者中有差异，MSH2阴性患者接受化疗后生存期较对照组长（HR=0.76，95%CI 0.59~0.97，P=0.03），但是对于MSH2阳性患者，化疗未能延长生存（HR=1.12，95%CI 0.81~1.55，P=0.48）。
    同时研究还发现，在658例有核苷酸错配修复交叉互补基因1（ERCC1）检测结果的患者中，随着ERCC1与MSH2阳性的个数越多，患者生存越差（P=0.01）。对于ERCC1与MSH2均为阴性的患者，接受化疗可显著延长生存（HR=0.65，95%CI 0.47~0.91，P=0.01）。MSH2可能与ERCC1一起，作为预测NSCLC铂类药物化疗长期获益的预测指标。
    NATCH研究：术前或术后化疗未显著延长DFS
    ASCO 2009年会上报告了一项Ⅲ期临床研究（NATCH研究），研究旨在了解术前化疗或术后化疗是否较单纯手术可延长5年无病生存期（DFS）。
    研究者将入组初治的Ⅰ期NSCLC患者（>2 cm）、Ⅱ期、T3N1（ⅢA期）的NSCLC患者，将其随机分为3组，一组接受单纯手术治疗，另一组接受术前3周期PC方案化疗（紫杉醇： 200 mg/m2；，卡铂AUC=6，每3周重复）化疗再手术，第三组患者手术后接受3个周期PC方案化疗。
    研究首要目的是了解是否术前化疗或术后化疗较单纯手术可以延长5年DFS。研究共入组624例患者，其中212例患者接受单纯手术治疗，201例患者接受术前化疗，211例患者接受术后化疗。582例患者资料可用，患者中位年龄为64岁，88%为男性，50%为鳞癌，38%为腺癌，8%为大细胞癌。11% 为T1N0期（>2 cm），66%为T2N0期，20.4%为Ⅱ期，2%为T3N1期。
    术前化疗组中，93%的患者完成3周期化疗，缓解率为55%，6%的患者出现疾病进展；术后化疗组中，65%的患者接受了3周期的化疗。66%的患者为肺叶切除或双肺叶切除，24%的患者为全肺切除，7%的患者为开胸探查。
    术前化疗组中，8%的患者出现pCR（病理完全缓解），手术组、术前化疗组和术后化疗组的5年DFS率分别为39%、40.5%和39.3%，中位DFS 分别为28个月、32个月、24 个月（P=0.71）。探索性分析表明术前化疗组患者中，影像学出现缓解的患者DFS较长（62个月，P=0.09）。研究结果表明，这三组之间DFS无显著差异，等待未来数据进一步验证。

晚期NSCLC一线治疗

    病理类型

    病理类型影响晚期NSCLC化疗疗效的原因可能是多方面的。首先，不同的病理亚型来源于不同的胚胎组织，生物学行为可能不一致；其次，不同病理亚型的解剖定位也不完全一致（中央型或周围型），药物的浓度、药物与组织的结合、活化以及代谢均可能不一致；某些病理亚型如腺型，表皮生长因子受体（EGFR）的突变概率较高，不同病理亚型的治疗方案疗效也会出现差异。
    近几年的流行病学资料表明，不同NSCLC病理组织学亚型的发生率出现明显变化，肺腺癌发病率上升速度明显快于肺鳞癌，这也会影响治疗方案的选择。我们有必要根据不同病理类型来选择治疗方案。
    E4599研究：首次显示病理亚型对治疗选择的重要性
    Sandler等发表在2006年《新英格兰医学杂志》的一项随机临床Ⅲ期试验（E4599研究）中，共878例晚期非鳞型NSCLC患者入组，随机分组后，分别接受一线化疗、（卡铂 AUC 6，紫杉醇200 mg/m2，每3周一次，共6个周期），或联合贝伐单抗（15 mg/kg 每3周一次，持续至一年）治疗。
    鉴于Ⅱ期临床研究表明，鳞癌患者用药后出血风险增加，Ⅲ期临床研究排除了出血风险较大的患者（包括鳞癌患者、脑转移患者、高血压控制不理想的患者或有出血史的患者）。
    结果发现，与单纯紫杉醇/卡铂化疗比较，贝伐单抗15 mg/kg联合紫杉醇/卡铂一线治疗非鳞型晚期NSCLC，不仅可显著提高客观缓解率（35% vs. 15%，P<0.001）及延长无进展生存期（PFS，6.2个月 vs.4.5个月，P<0.001），同时也显著延长患者中位生存期（12.3个月 vs.10.3个月，P=0.003）。
    基于该项Ⅲ期临床研究结果，美国FDA批准贝伐单抗与紫杉醇/卡铂联合用于一线治疗无脑转移、无出血史的晚期非鳞型NSCLC。该研究首次显示了病理亚型对治疗选择的重要性。
    JMDB研究：第一项显示不同病理亚型生存有差异的研究
    2008年Scagliotti等报告的一项Ⅲ期临床研究，将1725例初治的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者随机分为2组，分别接受顺铂+吉西他滨（863例）或顺铂+培美曲塞（862例）治疗。
    研究结果表明，顺铂+培美曲塞组OS不劣于顺铂+吉西他滨组（10.3个月 vs. 10.3 个月；HR = 0.94，95% CI 0.84~1.05）。但病理亚组分析表明，在腺癌患者（847例）中，顺铂+培美曲塞组患者生存期优于顺铂+吉西他滨组患者（12.6个月vs. 10.9个月），在大细胞癌患者（153例）中也得出相似结果（10.4 个月vs. 6.7个月）。而在鳞癌患者（473例）中，情况恰恰相反，顺铂+吉西他滨组患者生存期优于顺铂+培美曲塞组（10.8个月 vs. 9.4个月）。该研究是第一项显示不同病理亚型NSCLC患者生存差异的前瞻性Ⅲ期临床研究。
    另有两项研究结果支持，不管是二线治疗还是维持治疗，培美曲塞对于非鳞癌较目前常药物都有一定的优势（表1）。

    生物标记物

    IPASS研究：EGFR突变是吉非替尼一线治疗疗效预测因素
    2008年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）年会上，Tony Mok报告了有中国学者参与的一项针对亚裔患者的开放的随机多中心Ⅲ期临床研究（IPASS研究），研究主要终点为PFS。研究共入组来自亚洲的1217 例初治晚期（ⅢB或Ⅳ期）NSCLC患者，所有患者均为腺癌、非吸烟或较少吸烟（戒烟至少15年或每年吸烟量不多于10包）。大约50%的患者来自中国，20%来自日本，30%来自亚洲其他地区。
    该研究将患者随机分为2组，分别给予吉非替尼或卡铂/紫杉醇方案一线治疗。研究结果表明，吉非替尼PFS较卡铂/紫杉醇有优势。
    ASCO 2009年会上，Fukuoka等报告了对IPASS研究中683例患者标本进行分子生物学标志物分析的结果。该研究通过突变特异性扩增系统（ARMS）检测EGFR 突变情况（60% M+）。
    结果显示，EGFR 突变患者中，接受吉非替尼治疗者的PFS优于接受卡铂/紫杉醇者（HR=0.48，95% CI 0.36~0.64，P<0.0001），而EGFR野生型患者中情况正好相反（HR=2.85，95%CI 2.05~3.98，P<0.0001）。生存分析表明，EGFR 突变患者中接受吉非替尼治疗的生存时间较长（HR=0.78；95% CI 0.50~1.20），EGFR 野生型患者中接受卡铂/紫杉醇治疗者的生存时间较长（HR=1.38，95% CI 0.92~2.90）。
    通过免疫荧光原位杂交（FISH）方法检测406例患者的EGFR基因拷贝数（FISH，61% FISH +）发现，不同基因拷贝数患者之间的PFS与缓解率无显著差异。同样EGFR蛋白表达与否对于PFS无显著影响。
    研究者认为，EGFR突变状况是预测吉非替尼与卡铂/紫杉醇一线治疗疗效的重要因素。
    FLEX研究：KRAS突变不能预测西妥昔单抗联合一线化疗疗效 
    ASCO 2008年会上Pirker等报告了FLEX研究结果，该研究共入组1125例EGFR阳性的晚期NSCLC患者，按1：1比例随机分为两组，A组（557例）给予NP方案（长春瑞滨+顺铂）化疗联合西妥昔单抗治疗，西妥昔单抗的起始剂量为400 mg/m2/周，第二周开始改为250 mg/m2/周；B组（568例）只接受NP方案化疗。
    结果显示，西妥昔单抗组患者的中位生存期为11.3个月，1年生存率为47%，而单纯化疗组的中位生存期为10.1个月，1年生存率为42%，两组生存有显著差异（P=0.044）。西妥昔单抗组的总缓解率高于单纯化疗组（36% vs. 29%，P=0.012）。
    FLEX研究是第一项证实靶向药物（EGFR抑制剂）与化疗联用可延长晚期NSCLC患者生存的临床研究。目前西妥昔单抗被2009版《美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南》推荐，作为晚期NSCLC患者的一线治疗。
 ASCO 2009年会上公布了O"Byrne等对该研究中554例患者标本进行KRAS突变状况分析结果，分析发现379例患者有KRAS突变，突变与否不影响患者的OS与PFS。早期出现任何程度的痤疮样皮疹（1~3度）的患者（290例，56%）生存状况优于未出现皮疹患者（228例），中位生存期分别为 15.0个月和8.8个月（HR=0.63，P<0.001）。

    维持治疗

    培美曲塞维持治疗Ⅲ期研究：非鳞癌一线获益后可考虑
    Ciuleanu等在2008年美国《临床肿瘤学杂志》上发表的一项随机双盲Ⅲ期临床研究，将既往接受过4个周期铂类为主的两药联合化疗方案的患者按 2：1的比例随机分为培美曲塞维持治疗组（441例）和安慰剂组（222例），将有临床获益的患者随机分为培美曲塞组和安慰剂组，两组均给予最佳支持治疗。
    结果显示，培美曲塞维持治疗组的中位PFS较安慰剂组显著延长，除3~4度血红蛋白水平降低外，其余不良反应发生率培美曲塞组与安慰剂组相似。
    本届年会上，Belani报告了该研究的最终结果，培美曲塞维持治疗组的中位生存期优于安慰剂组（HR=0.79，95% CI 0.65~0.95，P=0.012），其中生存获益主要为非鳞癌患者（PFS HR=0.47；OS HR=0.70）。研究者认为非鳞癌患者一线治疗获益后可考虑培美曲塞维持治疗。
    ATLAS研究：厄洛替尼联合贝伐单抗用于维持治疗
    ASCO 2009年会上Miller等报告了关于厄洛替尼维持治疗的Ⅲ期临床研究（ATLAS研究）。4周期贝伐单抗+化疗后疾病稳定的患者，随机接受贝伐单抗+ 厄洛替尼或贝伐单抗+安慰剂治疗直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。研究主要研究终点为PFS，次要研究终点包括生存期与安全性。由于该项研究提前达到研究目的而提早终止。
    结果显示，共有768例患者随机接受贝伐单抗+厄洛替尼（438例）或贝伐单抗+安慰剂（451例）治疗，其中厄洛替尼组患者的PFS明显优于安慰剂组（4.8个月 vs. 3.7个月，HR= 0.722，95% CI 0.59~0.88）。
    SATURN研究：厄洛替尼维持治疗改善疾病控制率
    ASCO 2009年会上Cappuzzo报告了一项厄洛替尼维持治疗的随机Ⅲ期临床研究（SATURN研究）。经过4个周期化疗后疾病稳定的患者随机接受安慰剂或厄洛替尼治疗，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。
    结果显示，共有889例患者随机分组，分别接受厄洛替尼治疗（438例）或安慰剂（451例），其中厄洛替尼组患者的PFS明显优于安慰剂组（HR=0.71，95% CI 0.62~0.82，P<.0001），对于免疫组化EGFR表达阳性患者，厄洛替尼组也有PFS优势（HR=0.69，95%CI 0.58~0.82，P<.0001）。厄洛替尼组缓解率为12%，安慰剂组为5%，疾病控制率分别为40.8%和27.4% （P<.0001），厄洛替尼用于维持治疗的疗效值得进一步探讨。
    关于维持治疗的思考
    这些最新数据进一步证实了维持治疗的有效性，但在其改变治疗规范前，尚有很多问题亟待解决。目前大部分研究中维持治疗的益处体现在PFS方面，但是仅改善PFS的意义有限，除非可同时控制肿瘤症状、减轻并发症或改善生活质量。
    培美曲塞维持治疗虽然改善了OS，但对照组仅19%的患者在二线治疗时接受了培美曲塞，这就留下了不少疑问——一线治疗结束后，立即开始维持治疗，是否比同一种药物留待疾病进展后再用更好？是否需要一线治疗后给患者一段“治疗假期”？维持治疗带来的生存获益是否超过同一药物用于二线治疗？若维持治疗可带来更大的生存益处，那么获益增加与同时不良反应和治疗费用增加相比，是否值得？在未来研究给出明确解答之前，还不能说维持治疗可成为常规模式。我们同时有必要探索维持治疗的获益人群，以个体化思路为维持治疗找到出路。

晚期NSCLC二线治疗

    ZODIAC研究：凡德他尼联合多西他赛可延长PFS
    Heymach等在2007年ASCO年会报道了一项Ⅱ期临床研究，结果发现关于凡德他尼联合CP方案（卡铂/紫杉醇）可延长晚期复治NSCLC患者的PFS。
    本届年会上报告了一项关于凡德他尼联合多西他赛的随机Ⅲ期临床研究（ZODIAC研究）。研究入组1391例患者（平均年龄58岁，30%为女性，25% 为鳞癌，10%脑转移），随机给予凡德他尼联合多西他赛（694例）或凡德他尼联合安慰剂（697例），中位随访时间为12.8个月，随访结束时87%的患者出现疾病进展，59%的患者死亡。
    研究结果表明，凡德他尼联合多西他赛可显著延长PFS（HR=0.79，97.58% CI 0.70~0.90， P<0.001）与总体缓解率（17% vs. 10%，P<0.001）。研究还表明凡德他尼联合多西他赛有延长总生存的趋势（HR=0.91，97.52% CI 0.78~1.07，P=0.196）。临床资料显示，EGFR和VEGFR双通道抑制剂凡德他尼对晚期NSCLC的治疗可能具有较好的疗效和应用前景。
    ZEST研究：凡德他尼与厄洛替尼对复治晚期NSCLC疗效相似
    2009年ASCO 年会还报道了一项凡德他尼或厄洛替尼用于复治、晚期NSCLC的随机、双盲、Ⅲ期临床研究（ZEST研究）。研究入组1240例患者，随机接受凡德他尼（623例）或厄洛替尼（617例）治疗，中位随访时间为14月，随访结束时88%的患者出现疾病进展，67%的患者死亡。
    研究结果显示，两组患者的PFS（HR=0.98，95.22 % CI 0.87~1.10，P=0.721）与生存期（HR=1.01，95.08 % CI 0.89~1.16； P=0.830）之间均无差异。但是凡德他尼治疗组腹泻（50% vs. 38%）与高血压（16% vs. 2%）发生率较高，而厄洛替尼组皮疹发生率较高（38% vs. 28%），凡德他尼组出现3 度及以上毒性反应的比例高于厄洛替尼组（50% vs. 40%）。
    ZEAL研究：凡德他尼联合培美曲塞二线治疗无额外获益
    ASCO 2009年会上报告了一项凡德他尼联合培美曲塞用于晚期NSCLC二线治疗的随机双盲Ⅲ期临床研究（ZEAL研究）。研究入组534例患者（平均年龄59 岁，38%为女性，21%为鳞癌，8%有脑转移），随机给予凡德他尼联合培美曲塞（256例）或安慰剂联合培美曲塞（278例）治疗。中位随访时间为9 月，随访结束时83%的患者出现疾病进展，50%的患者死亡。
    研究结果表明，凡德他尼联合培美曲塞未能延长PFS（HR=0.86，97.58%CI 0.69~1.06，P=0.108）与OS（HR=0.86，97.54% CI 0.65~1.13，P=0.219）。研究还表明凡德他尼联合培美曲塞组缓解率较高（19.1% vs. 7.9%，P<0.001），但是皮疹（38% vs. 26%）、腹泻（26% vs. 18%）、高血压发生率（12% vs. 3%）较高。

结语

    对于NSCLC的治疗，不论何种方法均有其适应证及局限性，因此多学科综合治疗是肺癌治疗的发展方向。同时肺癌是一种局部兼全身性的疾病，需临床医生具有不同领域的深层次知识、研究工具和仪器，涉及多学科领域，并需由多个专家参与和把握，这些更突出了肺癌多学科治疗研究的必要性和难度。很多研究证实，肺癌治疗要结合分期、类型、分子生物学才能制定较为合适、能发挥各学科最大效能的个体化治疗方案。

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