非小细胞肺癌的靶向药物治疗临床 之一（罗荣城等）

以马内利

接连读到廖美琳、陆舜、罗荣城等教授关于靶向药物在非小细胞肺癌临床治疗方面的论著，因为他们是《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2006（中国版）》的编委，所以他们的观点是很权威的，所以整理了一下发出来，希望能与大家共同探讨，以期形成一个比较完整的知识链，把我们之前零星了解到的资料串起来。

作者：罗荣城，魏涛，谢剑明，王晓光，李荣，陈锦章  转载自http://www.gaca.org.cn/ShowArticle.asp?ArticleID=383

    对于晚期失去手术治疗机会的病人，采用现代最好的第三代化疗方案治疗的总有效率为40～50%，但完全缓解率仅为5%左右，1年生存率有报道为40%左右[1]。因此，临床所见非小细胞肺癌(NSCLC)病人通常表现为不可治愈、疾病进展或者复发进入晚期肿瘤阶段，此类病人治疗目标主要在于改善生活质量（QQL）、延长生存期和减轻伴随疾病进展的相关症状。

     近20年来，随着对非小细胞肺癌细胞的分子生物学和细胞生物学了解的不断深入，对非小细胞肺癌细胞肿瘤生成和发展的了解也越来越多，从而为我们提供了许多治疗非小细胞肺癌的新靶点以及相应的许多治疗方法，这些药物的作用也主要以改善生活质量延长生存期和减轻伴随症状为评价指标。
     

     这些方法包括：受体靶向治疗，信号转导或细胞周期抑制，血管生成抑制剂，环氧化酶－2(COX-2)抑制剂，基因治疗和疫苗。抗表皮生长因子受体(EGFR)的药物有：作用于EGFR细胞外域的药物，如IMC-C225（阻断EGFR的单克隆抗体）和 trastuzumab（herceptin，人源化4D5鼠单克隆抗体，是将MAb4D5的互补决定区插入人免疫球蛋白G构架制成的）；抑制EGFR磷酸化的小分子，如ZD 1839（Iressa）） and OSI-774（Tarceva，erlotinib）；干预EGFR下游阶段的药物如有丝分裂原激活蛋白激酶抑制剂。法呢酰基转移酶抑制剂，如SCH66336及蛋白激酶C抑制剂，如ISIS 3521也表现出抗肿瘤活性。血管生成抑制剂包括基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)，如马马司他，AG3340, BAY12-9566, BMS-275291 和Col-3。

1 生长因子和生长因子受体的抑制剂
    目前所知大部分非小细胞肺癌均表达EGFR，其中鳞癌表达率为85%，腺癌和大细胞癌为65%，而小细胞肺癌则EGFR表达较少。EGFR高表达在非小细胞肺癌病人是化疗耐药的一项标志且为不良预后因素。但迄今为止EGFR表达与病人化疗疗效及预后的关系上尚未有定论，尽管有多个研究显示EGFR的表达水平与病人的预后关系尚不明确，但目前研究EGFR已经成为非小细胞肺癌靶向治疗的一个比较理想的新靶点。
    酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在治疗恶性肿瘤的临床研究中肺癌的研究最多，临床上研究较多的有两种：Iressa（ZD1839）和Tarceva（OSI-774），这两种药物均已有较大例数的临床研究。虽然其对肿瘤细胞的杀伤作用也不强，属于细胞增殖抑制剂，但在I、II期临床研究中却发现两种药物均有客观抗肿瘤作用，前者部分病人疗效显著。

     1.2  Iressa（Gefitinib, ZD1839） 近期临床试验表明对不吸烟的特别是腺癌肺癌患者最容易治疗显效, 对于药物的反应也许不可预料，但是一旦发生，往往疗效惊人，日本病人对gefitinib治疗有效率3倍于美国病人，在最近发表的临床试验中，erlotinib与安慰剂相比对于进展期NSCLC病人可以提高生存率和改善症状。
     Iressa的两个II期临床研究，IDEAL（IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer ）1研究和IDEAL 2研究，比较了250mg/天和500mg/天两个剂量级治疗，结果显示上述两个剂量级下病人的主观和客观有效率均无明显差别，但高剂量级组病人的毒副反应明显高于低剂量组，目前该药已在日本、美国等多个国家批准上市，临床推荐的剂量则为250mg/天。
     II期试验治疗含铂方案治疗失败后的NSCLC200例，缓解率18％－19％。中位生存期7.8个月，40％的病例症状好转。另一个II期试验的结果较差。缓解率9% －12% ，中位生存期5–6 月。尽管临床前的研究发现Iressa与多个化疗药物有相加或协同作用，但是在2个III期试验中，分别采用卡铂联合泰素＋／－gefitinib、顺铂联合健择＋／－ gefitinib 作为III/IV期NSCLC的一线治疗。但令人失望的是，联合化疗组与单药组相比，没有取得生存优势。提示在常规化疗的基础上加上Iressa并不能提高晚期非小细胞肺癌的化疗有效率。因此，到目前为止的临床研究资料不支持将Iressa和常规化疗同时联合使用，而主张序贯使用。
国内北京协和肿瘤医院报道近期疗效：39例患者中1个月有效率（CR+PR）9例（23.1%），SD18例（46.2%），控制率（PR+CR+SD）27例（69.2%），PD12例（30.8%）。疗效与病理类型明显相关，腺癌有效率26.1%（13/23），控制率为82.6%（19/23）。肺泡癌有效率75%（3/4），控制率为100%（4/4），鳞癌控制率44.4%，其他类型肺癌100%进展。服药满3个月的14例，1例进展，其余维持疾病稳定。7例服药满6个月，4例维持原PR或SD，3例进展。疗效与性别、服药前转移部位、既往应用化疗方案及用药前KPS评分无明显相关。
     目前在解释对gefitinib敏感的分子机制方面未为可知，Thomas J等报道研究对gefitinib有效的、没有反应的和没有使用的非小细胞肺癌患者的原发肿瘤的EGFR基因突变，在培养细胞中表达突变蛋白质,并评价所识别的突变的功能意义。结果：在对gefitinib有反应的8/9肺癌患者的EGFR基因酪胺酸激酶域证实有体细胞突变, 与无反应的七个患者没有突变相比较(P<0.001)。突变集中于酪胺酸激酶域结合ATP的口袋,是小的框架内缺失或氨基酸置换。类似的突变在没有使用gefitinib25名中的 2名(8%)非小细胞肺癌患者中被发现。所有突变是杂合的,而且同一突变在多名患者中被观察到,暗示一个额外的特定功能的获得。体外证明EGFR 突变增强了受表皮生长因子作用后的酪胺酸激酶活性，并且增加了对gefitinib 抑制作用的敏感性。结论：一部分非小细胞肺癌患者有特定的EGFR基因突变,这种突变与对酪胺酸激酶抑制剂gefitinib的临床反应有关。这种突变导致生长因子信号的增强，而且赋予对抑制剂的敏感性。在肺癌中筛选这样的突变可能会识别将会对gefitinib治疗有效的患者。

     1.3  Tarceva（Erlotinib, OSI-774） 1999年ASCO会议报道了OSI-774进行I期临床研究的结果，15例病人进入研究，未看到客观疗效，1例病人病情稳定5个月，主要毒副反应为腹泻和皮疹。随后Perez-Soler等又报道了OSI-774治疗复发的晚期非小细胞肺癌的II期临床研究，结果显示客观有效率为 16%，目前正在进行的III期临床研究有两项，其中一个为卡铂+泰素+OSI-774与卡铂+泰素+安慰剂一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照研究，另一个为比较顺铂＋健择＋OSI-774与顺铂＋健择＋安慰剂治疗治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照研究（TANENT研究和TRIBUTE研究）。2004年3月Roche 宣布Tarceva治疗NSCLC的临床实验已经有了初步结果，与安慰剂相比，Tarceva能够显著改善总体生存率，第2阶段结果包括改善症状恶化时间和有效率，具体结果将发表于2004 届ASCO年会。

     1.4  表皮生长因子的受体(EGFR)的单抗  目前已经开发的EGFR受体的单克隆抗体有两个：嵌合性的单抗C225和人源化的单抗ABX-EGFR，临床前的研究显示：这两个单抗均能抑制肺癌细胞的生长。C225和ABX-EGFR均已通过I/II期临床研究。
     其中C225单抗已完成了与化疗联合用药的I期和II期临床研究。Tiseo, M报道Cetuximab (C225, Erbitux)与化疗联用治疗初治转移性NSCLC，有效率从29% 至 53%，与Docetaxel联合治疗，有效率28%，高于Docetaxel单药对照组。联用cetuximab病人耐受良好。Cetuximab单药治疗转移性NSCLC目前正在进行中。其他I期临床研究结果显示：C225单用或与化疗联合应用耐受性良好，主要不良反应包括发热、乏力、肝功能异常、皮疹和过敏等。在两个C225与化疗联合一线治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床研究中， C225与Paclitaxel+卡铂联合时的有效率为29%。C225与Gemcitabine+卡铂联合时的有效率为26.8%。
ABX-EGFR是一个完全人源化的单克隆抗体，体外研究发现ABX-EGFR与EGFR的结合力高于C225。ABX-EGFR与化疗联合的临床研究也正在进行之中。

      1.5 Trastuzumab（herceptin） Trastuzumab是一个针对HER2的单克隆抗体，初步研究认为治疗晚期NSCLC的缓解率21％。
多种非小细胞肺癌细胞株和20%~50%的病理标本表达Trastuzumab的靶点her2/neu,her2/neu的表达在手术后的NSCLC病人已被证实是负性预后因子。体外实验证实trastuzumab和铂类有生长抑制协同作用，和紫杉醇有相加作用。ECOG[9]今年报道的了二期实验评价在晚期NSCLC病人联合应用卡铂，紫杉醇和trastuzumab的实验报道.材料和方法：入选规定如下：可测量的肿瘤、her2/neu阳性{1~3，通过herceptest},ECOG PS0~1,合适的骨髓功能，肝肾功能和LVEF 45%，病人接受紫杉醇 225mg/m2/3h,卡铂（AUC=6），每三周重复，以及trastuzumab 4mg/kg 静脉注射 D1，2mg/kg/w 应用一年。结果：从1999年8月到2000年3月，共有139名患者被选入，7例（5%）标本不能确定，55例（36%）HER2/NEU阴性，38（27%）1+，31例（22%）2+，13例（9%）3+，52例可评价病例中13例（24.5%）（95%CI13.8~38.3）缓解。3度中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别是57%（34%）和16（2%）。无症状的2度LVEF减少的发生率是7%。其他的非血液学毒性包括恶心、疲乏、关节痛、外周感觉神经病变，并且都是轻到中度，与单独应用紫杉醇加卡铂的相当。18例（35%）接受TRASTUZUMAB的维持治疗，中位无进展存活期是3.3月，中位生存期10.1月，1年存活率42%.结论：卡铂加紫杉醇联合Trastuzumab是可行的。毒性反应并不大于单独应用细胞毒药物的治疗。总体生存类似于单独应用卡铂加紫杉醇的历史数据。然而，在HER2/NEU有3+的病例对于提及的历史数据有很好的对比，Trastuzumab对于NSCLC中这一稀少亚群可能有益。Trastuzumab在晚期NSCLC治疗中地位的准确评价需要3期实验的进一步确定。

2 血管生成抑制剂
    对肿瘤新生血管生成的抑制是非小细胞肺癌靶向治疗另一个热门研究方向，目前已有血管生成抑制剂批准进入临床，这些血管生成抑制剂包括以下几大类：①天然的抑制剂，如研究较多的血管抑制素（Angiostatin）和内皮抑制素（Endostatin）；②内皮生长因子或内皮生长因子受体的抑制剂，如：血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、受体的单克隆抗体以及这些受体激活过程中酪氨酸激酶的抑制剂；③非特异性抑制剂，如：沙利度胺（thalidomide）、鲨鱼软骨（shark cartilage）、TNP-470等，部分作用机制不明。

      2.1  VEGF或其受体的抑制剂  Bevacizumab （商品名Avastin  阿瓦斯汀）为一种能与VEGF结合的单克隆抗体，作用包括其家族的多个成员，该药的半衰期较长，推荐给药剂量为5～15mg/kg，每周给药一次。在已经完成的一个随机II期临床研究中[7]， DeVore RF等比较了卡铂+泰素与同样化疗方案联合7.5mg/kg或15mg/kg 的Bevacizumab三组病人之间的疗效差异。结果显示：Bevacizumab高剂量组的病人（15mg/kg组）客观疗效高于低剂量组和单纯化疗组病人（34.3% 比21.9%和25%），且高剂量组（15mg/kg组）病人肿瘤缓解期（Time to progression，TTP）也较长（207天比124天和181天），生存期方面也是高剂量组最长，加用Bevacizumab治疗有效率较单用卡铂+泰素化疗高(31%比19% （[无显著性意义]）， 疾病进展时间(32.1周 比 18.4 周) 。 在非鳞状细胞癌患者中有效率和生存率改善较好，与化疗相比中位生存时间分别是17.9 个月比12.3月。临床I和II期研究不良反应包括高血压、静脉血栓、蛋白尿，出血为最主要反应，表现为咯血或鼻衄，其中在鳞癌、中央性病灶和有空洞病灶的病人较常见，有6例（4例为鳞癌）病人在治疗过程中出现致命性的咯血， 4例病人死亡。美国东部肿瘤协作组（ECOG）正在进行化疗+Bevacizumab（15mg/kg）治疗晚期除鳞癌以外的非小细胞肺癌的III期临床研究。

      2.2  沙利多胺（Thalidomide，反应停）  反应停曾作为镇静剂应用于临床，近来发现反应停具有抗肿瘤作用，其抗肿瘤作用可能与抑制肿瘤血管形成有关，反应停已经被证明有抗血管生成活性，因为有研究表明它能抑制由原纤维生长因子和血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管生成，抑制VEGF诱导的角膜血管生成，另一方面，在有确切疗效的骨髓瘤研究方面尽管已知反应停类似物削弱VEGF诱导的分裂素介导的蛋白激酶（MAPK）信号通路，但确切机制还不清楚，如有研究在骨髓瘤治疗后微血管密度或者血清原纤维生长因子（Bfgf）和血管内皮生长因子（VEGF）水平也没有显著性减少。王革芳等在荷瘤小鼠上研究反应停剂量为200、400ｍｇ/ｋｇ时，对Lewis肺癌的生长有抑制作用，对bFGF及基质金属蛋白酶2(MMP-2)的表达有下调作用(Ｐ<0.05)，认为反应停可能通过抑制促进血管生长的因子bFGF和MMP-2的表达，抑制了血管生成，并进一步抑制了Lewis肺癌的生长。但没有有关反应停在实体瘤中对VEGF或者其受体的表达以及对VEGF功能影响的研究报道。
目前反应停的临床特别是治疗肺癌的报道不多，国外有多个临床III期试验正在进行中，报道结果很少，Merchant JJ 等初步研究评价反应停与标准化疗联用治疗进展期NSCLC病人，方案PTX225mg/m2/CBP AUC=6.0/反应停开始剂量200mg/m2.d，如果反应停可以耐受每周增加200mg，直至1000mg，服用6个月。共入组9例病人：1例IIIA、病人3例 IIIB、病人5例IV病人，5/9接受过化疗或放疗， 1例IIIA病人经过2周期化疗后达到PR并继续接受放疗和反应停治疗，1例IV期病人疾病稳定187天继续接受此治疗，中位疾病进展时间118天，最常见不良反应时疲乏、静脉血栓形成、腹泻、和神经症状。肺癌抗血管生成机制在人体中研究未见报道。

3 多靶位叶酸拮抗剂 
     3.1 Alimta  力比泰是一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，它能在叶酸盐通道中，阻断癌细胞在分开和生长过程中所需要的多种酶，当一种或一种以上的酶被阻断时，癌细胞就不能生长繁殖。在当前已被批准的叶酸拮抗剂中，还不能达到以三种不同的酶作为靶。而Alimta可以，因此Alimta 较其他叶酸拮抗剂作用时间长。Ⅱ期用于恶性胸膜间皮瘤的试验数据显示，大多数恶性胸膜间皮瘤的患者，使用Alimta单药治疗，用量为500mg/m2，静脉输注10分钟，每3周1次为一疗程，平均三疗程，具有临床效果。
      Hanna N 等报道的比较Pemetrexed和Docetaxel治疗即往接受过化疗的NSCLC患者，所有共572例病人随机每21天接受Pemetrexed500 mg/m(2) (i.v.) d 1 及 vit B(12)、叶酸和地塞米松或者Docetaxel 75mg/m2 d 1及地塞米松治疗， Pemetrexed组及 docetaxel组总有效率分别为9.1% 和 8.8%(analysis of variance P =.105) ，中位进展时间都是2.9个月， 中位生存时间分别为8.3 及 7.9个月， (P = not significant) ，1年生存率都是29.7%，与Pemetrexed相比，接受 docetaxel 治疗的病人更多地出现3-4级粒细胞减少(40.2% v 5.3%; P <.001)，药物相关不良反应性住院率(10.5% v 6.4%; P =.092)，结论认为： Pemetrexed治疗NSCLC病人与Docetaxel作为2线治疗方案相比临床疗效接近，但副作用显著为轻，Pemetrexed应该考虑作为NSCLC2线治疗选择。
   此外，Alimta力比泰与Lilly公司的主要抗癌药Gemzar (吉西他滨，gemcitabine)联合用药，对其他一些癌症的试验也正在进行中。

4 结论
从目前来看，虽然有部分分子靶向药物在单独或者联合使用时取得了令人鼓舞的效果，如ZD1839在有效病例中疗效有时让人吃惊，部分药物在临床实验中达到或者接近某些单药治疗效果，但是，尽管靶向治疗的临床研究在病人入组时许多已经过分子生物学指标的筛选而总的有效率并不是很高，其可能原因除了包括肿瘤细胞本身缺乏特异性的靶点（Target）、靶点在肿瘤生长或生存上所起的作用较弱或肿瘤细胞可能通过其他途径绕过（By-pass）该靶点即通过其他通路代偿等等以外，我们对靶向治疗的特殊性理解不够也是一个重要的原因，如一些小分子的化学物质在与化疗联合进行时疗效往往不能增加，而一些大分子的单克隆抗体和化疗联用作用却可以迭加，可是也有研究如Iressa在一项涉及16例以前未经治疗的结直肠癌病人的FOLFOX I期临床试验给药方案中，它作为添加药物使12例病人(75%)的肿瘤皱缩，而单独用FOLFOX给药方案的仅有6例(38%)达到此效果。随着我们对肿瘤生物学特性和行为的了解不断的加深和分子药物研究的不断发展，相信在不久的将来，一批新型的低毒、高效靶向治疗药物将会为临床提供更多的治疗肿瘤病人的手段。

[此贴子已经被作者于2007-8-4 12:25:59编辑过]