肺癌化学治疗的进展（廖美琳、李子明）

以马内利

转载自http://www.gaca.org.cn/ShowArticle.asp?ArticleID=625

化疗在肺癌中是重要的治疗方法，应用最多，对其疗效和毒性均已熟悉，且能熟练掌握，成为临床上肺癌治疗应用指征最广泛的药物。60~70年代化疗仅运用于晚期阶段。近20年来化疗以其特有全身治疗作用地位，联合手术与放射治疗，还可以增强局部治疗作用。90年代随着第三代化疗药物的面世，在一定程度上增强了人们的信心。10年来化疗药物发展颇快，近年化疗处于平台盘旋状态。2005年ASCO会议中肺癌化疗的临床研究除和以往一样行晚期和新辅助治疗、辅助化疗不同方案的随机比较以便找出疗效更好、毒性更低的化疗方案外，着重于和生物靶点联合，老年人、健康状况低下患者化疗的研究。2005年ASCO年会在肺癌领域虽然掀起了生物靶点药物治疗的高峰，除外晚期肺癌二线三线治疗及EGFR Kras突变和敏感性的研究外，较着重的是能否和化疗联合提高疗效的研究。无论如何，目前看来化疗仍居肺癌全身治疗方法的主要手段，还不能达到被取代的阶段，其作用、疗效和对以后的影响尤以多学科治疗中仍居重要地位，以下是2004年前化疗在肺癌中的应用以及2005年ASCO会议中的内容作一介绍。
一、化疗对晚期NSCLC生存期的影响
许多NSCLC患者在诊断时已经为晚期，丧失了手术机会，需要进行化疗。目前第三代化疗药物广泛用于临床。国际上有随机对照临床研究将第三代新药（泰索帝、健择、泰素）与最佳支持治疗（BSC）比较 [1~4] ，结果显示这些药物单药或联用BSC优于单用BSC，这说明化疗可以延长晚期肺癌患者的生存期。

表1   不同方案与BSC的比较
 MST 1年生存率 P值
泰索帝 7月 29% 0.047
BSC 4.6月 19% 
泰素＋BSC 6.8月 41% 0.048
BSC 4.8月 39% 
健择＋BSC 5.7月 25% 
BSC 5.9月 22% 
诺维本 28周 32% 
BSC 21周 14% 
二、化疗方案的选择
1. NSCLC的化疗迄今为止仍以含铂方案为主，患者MST可以增加1.5~2.0月，1年生存率可以提高10%，66%~78%的症状得到改善。Stephens等[5]报道了725例NSCLC的研究结果，认为含铂方案的效果较未用化疗组好（P＝0.0015），MST延长2个月，1年生存率提高9%，毒性反应以血液学为主，28％的患者为3~4度。目前使用最多的仍然是以铂类为基础、联合第三代化疗药物的两药方案（表2）。虽然这些方案的疗效与毒副反应之间存在一定的差异，但是未发现某种化疗方案具有明显优势。上述这些新药均可用于晚期NSCLC的化疗。

表2   不同含铂两药方案的一些随机临床研究结果

  入组人数 缓解率 MST 1年生存率 2年生存率
SWOG 9509[8]
  诺维本/顺铂 202 28% 8.1月 36% 16%
 泰素/卡铂 206 25% 8.6月 38% 15%
ECOG 1594[9]
  泰素/顺铂 303 21% 7.8月 31% 10%
 健择/顺铂 301 22% 8.1月 36% 13%
 泰索帝/顺铂 304 17% 7.4月 31% 11%
 泰素/卡铂 299 17% 8.2月 35% 11%
TAX 326[10]
  泰索帝/顺铂 408 32% 11.3月 46% 21%
 泰索帝/卡铂 406 24% 9.1月 38% 18%
 诺维本/顺铂 404 25% 10.1月 41% 14%
Kubota等[11]
 泰素/卡铂 145 21% 7.8月 51% 
 健择/顺铂 146 21% 7.4月 60% 
 诺维本/顺铂 145 17% 7.8月 48% 
 依瑞替肯/顺铂 145 15% 8.1月 59% 

2. 有荟萃分析[6]表明两药方案比单药方案明显提高生存期，而三种细胞毒药物联合使用是否会增加疗效也为人们向往的课题。与两药方案比较，三药方案毒性增加，但是未能提高生存期[7,12,13]。(表3)
表3    两药方案与三药方案的比较
 方    案 MST 1年生存率
Alberola[7] 健择+顺铂 健择+顺铂+诺维本 健择+诺维本 9.0 月 8.0 月 8.0 月 35% 31% 35%
Souquet[12] 诺维本+顺铂 诺维本+异环磷酰胺+顺铂 10.2月 8.2 月 38% 33%
Rudd[13] 健择+卡铂 丝裂霉素+异环磷酰胺+顺铂 10.2月 6.9 月 NR NR
3. 含铂与非铂方案的比较  历年来含铂方案与非铂方案的疗效比较结果不一，总的来讲第三代含铂与非铂方案的比较，疗效相近但是毒性反应较低。2004年ASCO一项报告[14]对316名初治NSCLC比较诺维本＋健择与诺维本＋卡铂，两组1年生存率分别为48.9%与34.4%，MST分别为11.5月与8.6月，非铂方案组中3~4度粒细胞缺乏明显低于含铂方案组（22.4%∶44.5%，P<0.05）。2005年ASCO会议中报告了445例初治NSCLC随机比较非铂方案泰素＋健择（TG）与含铂方案健择＋卡铂（GC）的结果[15](表4)，与上得到的结果类似。

表4   2005年ASCO年会关于含铂与非铂方案在NSCLC中的疗效、毒性比较

 TG（95%CI） GC（95%CI） P值
OS（月） 10（8.96~11.17） 10.5（9.31~11.68） 0.84
1年生存率（%） 43 41 
TTP(月) 5.0（4.39~5.77） 5.0（4.38~5.85） 0.17
RR(%) 31.5（25.7~38.4） 28.5（22.5~34.8） 0.47
3/4度中性粒细胞降低 17% 28% <0.009
3/4度血小板降低 2.5% 25% <0.001
3/4度贫血 5% 12.5 <0.001
3/4度神经毒性 5% 0.5% <0.001
三、“顺铂”还是“卡铂”？
顺铂应用较早，目前仍被广泛使用，然而它的胃肠道毒性和肾毒性较大；卡铂的胃肠道毒性反应低，但血液学毒性大于顺铂。Rosell等[16]报道顺铂/泰素组与卡铂/泰素组比较，前组的MST要高于后者（9.8月vs 8.5月），但前组的非血液学毒性要高于后者，而后组的血液学毒性要高于前组。同样在TXT326[10]中，我们也看到泰索帝/顺铂组较泰索帝/卡铂组MST长（11.3月vs 10月，P＝0.044）。因此对于那些无法耐受剧烈胃肠道反应或者肾功能欠佳的患者，我们可以选用卡铂来代替顺铂，尤以在门诊化疗时可以运用。
四、NSCLC的二线化疗
Shepherd等 [3]对一线含铂方案治疗失败的患者使用泰索帝（75mg/m2与100 mg/m2）与BSC进行比较，结果提示MST(7月vs 4.6月)与1年生存率（29% vs 12%）均优于BSC组。这表明了泰素帝二线治疗优于最佳支持治疗。1999年美国FDA批准泰索帝单药治疗铂类化疗失败的晚期非小细胞肺癌，泰索帝目前被认为NSCLC二线治疗的金标准。
考虑到接受二线治疗的患者一般情况欠佳，为了减少泰索帝的毒副反应，有学者对泰索帝每周方案与泰索帝三周方案进行比较。Camps等对246名一线治疗失败的患者随机分配进行泰索帝每周方案与泰索帝三周方案比较[17]，两组患者在1年生存率分别为29.2%和27.8%，疾病进展时间分别为2.7月和2.9月，相差不大。毒性反应中3~4度白细胞下降率每周方案明显低于三周方案组，分别为的2.3%和8.8%。Schuette等[18] 报道了216名患者接受泰索帝每周方案（35mg/m2第1、8、15天，每28天一个周期）与三周方案（75mg/m2 第1天，每21天一个周期）的比较，发现三周方案的缓解率与每周方案类似（13%∶11%），每周方案
的毒副反应明显小于三周方案。经过6个月随访后发现每周方案组的患者中位生存期长，分别为5.8月和预计>8月，P=0.08。因此在临床过程中，我们对于一般情况欠佳或高龄患者可以选用泰索帝每周方案。
同时备受关注的还有pemetrexed，一种多靶点叶酸抑制剂。有报告[19]571例一线化疗失败的NSCLC患者，随机接受pemetrexed 500mg/m2组（283例）与泰索帝75 mg/m2组（288例）。两组接受治疗直至病情进展，或出现不能耐受的毒性反应，以及患者或研究者要求停止治疗为止。结果表明，pemetrexed与泰索帝的总体治疗有效率（9.1% vs 8.8%），中位生存期（8.3月 vs 7.9月）无明显差异，中位疾病无进展生存期与1年生存率均为2.9个月，29.7%。在毒性反应发生率方面，却以泰索帝组为高，Ⅲ～Ⅳ度中性粒细胞减少分别为40.2% vs 5.3%（P<0.001），中性粒细胞减少性发热为12.7% vs 1.9%（P<0.001），中性粒细胞减少性感染为3.3% vs 0%（P=0.004），因药物相关的其他不良事件的住院率为10.5% vs 6.4%(P=0.092)，但pemetrexed组丙氨酸转氨酶增高者显著高于泰索帝组7.9% vs 1.4%（P<0.001），与泰索帝相比，疗效相似，但在毒性反应上要小，因此2004年已授美国FDA批准pemetrexed 用于NSCLC的二线治疗。
五、老年患者的化疗
以往人们对老年肺癌患者化疗存在顾虑，往往以老年作为化疗的反指症。今年来热衷于老年肺癌化疗的研究。2003年ASCO年会已报告认为不应以老年作为化疗的反指征，可以达到非老年肺癌化疗类似的疗效，毒副反应也可耐受。如意大利的一项多中心随机临床研究[2]表明：对于大于70岁的患者使用单药vinorelbine（民诺宾）与最佳支持治疗相比，前者较后者提高1年生存率约3倍，MST有明显提高（28周vs 21周），并且明显改善生活质量。
许多学者对老年患者能否耐受含铂化疗存在疑问。Langer等学者[20]一项研究比较≥70岁与<70岁两组晚期（Ⅲ期与Ⅳ期）NSCLC患者接受铂类联合化疗的临床结果。≥70岁的患者PS评分均为0或1分，化疗前各项器官功能指标均在正常范围。结果表明≥70岁与<70岁两组患者中位生存期分别为9.05月和8.53月，一年生存率分别为37.9%和29.1%。两组患者在生存期上无明显统计学差异（P＝0.29）。这表明高龄但一般情况较好的NSCLC患者可以耐受含铂化疗。
由于老年患者一般情况欠佳，合并症较多，为了减少毒副反应，人们也对非铂方案与含铂方案进行了比较。Lilenbaum等[21]对584名中位年龄为63.5岁的患者进行了随机接受单药泰素或泰素/卡铂的比较。联合方案的MST较长（9.5月vs 6.5月，P＝0.023），1年生存率分别为35%、31%，无统计学差异。Georgoulias等[22] 对441名患者进行研究，比较非铂方案泰索帝/健择与含铂方案泰索帝/顺铂。患者中位年龄为62岁，中位生存期分别为9.5月与10月，1年生存率分别为39%与42%。非铂方案安全性较高，可以适用于一些一般情况欠佳的老年患者。
六、健康状况评分（PS）较差患者中化疗应用
许多患者在诊断时已经是晚期，一般状况欠佳。以往认为PS评分较差的患者不适合化疗，近年文献中不乏相关研究。Ranson等 [4]对泰素+BSC与BSC进行随机临床研究，在PS=2的亚组中，发现接受泰素的患者在MST、1年生存率上要高于接受BSC的患者。
但对于该类患者应该使用单药还是联合方案仍然存在争议。2004年ASCO一项II期[23]临床研究对PS2的患者比较单药健择与健择＋卡铂，两组TTP分别为4.07月和2.98月，MST分别为6.7月和4.8月。就临床获益来说，联合化疗并不优于健择单药。Lilenbaum等[24]在美国癌症和白血病协作组B（CALGB）9730研究分析中提出泰素联合卡铂治疗PS=2的患者优于泰素单药，缓解率分别为24%和10%，中位生存期4.7月和2.4月，1年生存率18%和10%（P<0.01）。这提示对于PS=2健康评分较差的肺癌患者还是可以使用化疗的，另外需要说明的是，由于肿瘤本身造成PS差的患者使用化疗的益处较佳。
七、晚期NSCLC的化疗周期以及时间
这是一个令人关心的话题。对于晚期NSCLC患者使用多少周期化疗始终为临床肿瘤医师所关注的一个问题。2001年Smith等[25]与2002年Socinski等[26]报道MVP 与卡铂/泰素不同化疗周期的随机对照研究结果，MVP3周期与6周期比较以及卡铂/泰素4周期与用到疾病进展为止。结果显示两者的缓解率、MST、1年生存率均类似。2003年Sorenson报道了一项多中心、随机、前瞻性的研究，比较卡铂和诺维本3周期和6周期对患者总体生存期和生活质量的影响[27]。这项研究共有300名ⅢB与Ⅳ期患者。接受6个周期化疗的患者在2~3度骨髓抑制明显高于对照组，但是两组患者1年生存率类似，均为25%，中位生存期3周期化疗和6周期化疗分别为28月、32月。这提示并非化疗周期越长，患者得益越多。还需要结合病史、疗效、器官功能、PS评分和毒性反应来综合考虑。
八、化疗联合靶向药物治疗初治晚期NSCLC
化疗联合生物靶向治疗为目前研究的热点，目的是两者联合以求提高效果。但是初始的结果却令人失望。INTACT1和INTACT2试验[28,29]中，将Gefitinib（Iressa）联合健择＋顺铂（GP）与泰素＋卡铂（TC）治疗初治NSCLC患者，均未见与单用化疗相比有统计学差异。而同样TRIBUTE试验[30]比较了泰素+卡铂以及泰素+卡铂联合Erlotinib（Tarceva）150mg/天治疗NSCLC，两者缓解率、TTP和生存率亦无明显差异，反见Erlotinib组皮疹和腹泻的发生率显著增加。在各种治疗肺癌的靶向治疗药物中，Gefitinib和Erlotinib均联合化疗的随机对照研究结果均为阴性，未见联合应用可以增效的结果，但表型有无EGFR突变、性别、吸烟及用药顺序可能会影响效果，有待今后深入。
Rosell等[31]评价了诺维本/顺铂±cetuximab治疗EGFR 表达的初治NSCLC的疗效。该试验随机化不平衡，加用cetuximab组与单用化疗组人数比2∶1，共86例患者入组，92%为IV 期。加用cetuximab组虚弱和乏力多见，感染及痤疮样皮疹的发生率更高，而胃肠道毒性或白细胞减少无显著区别；总缓解率高于对照组（31.7%∶20%），但差别无统计学意义，疾病进展时间（4.7月∶4.2月）和中位生存期（8.3 月∶7.0月）均未见差异。上述试验结果不支持进一步开展标准化疗±cetuximab的Ⅲ期研究。
而2005年ASCO年会中有获得阳性的生物靶点与化疗合用的结果，使与会人注目[32]。东部肿瘤协作组织ECOG4599对非鳞癌、有胸腔积液的ⅢB期与Ⅳ期NSCLC患者进行研究，随机比较泰素＋卡铂联用Bevacizumab(Avastin)（Bevacizumab的剂量为15mg/kg，每3周一次）与单用卡铂＋泰素联合化疗。结果显示RR以联用Bevacizumab组为好，分别为27%与10%、无进展生存期及MST均以联用Bevacizumab组为好，分别为6.4月与4.5月，12.5月与10.2月，并且有统计学意义，P值分别为<0.0001、<0.0001、0.0075。毒性反应中，中性粒细胞、血栓及血栓形成以Bevacizumab联用化疗组高，其中值得注意的是加用Bevacizumab组患者出血率、治疗相关死亡率较高。共有5例患者死亡原因与出血有关，均在加用Bevacizumab组。Bevacizumab诱致出血主要发生在鳞癌中央型，而该试验均选择非鳞癌患者，这也提示Bevacizumab应该选用于非鳞癌患者。
目前对于标准化疗是否应该合用化疗仍在争议中，需要我们进一步的研究。
九、小细胞肺癌化疗的进展
EP方案被认为是小细胞肺癌最常用的规范方案，具有较好的疗效，且毒性较低。近年治疗小细胞肺癌的新药能否获得更好的结果呢？在2005年ASCO年会有大样本的报道。
（一）拓扑替肯（Topotecan，T）联合顺铂（P）和EP方案比较[33]  
共有784例初治广泛期小细胞肺癌。结果提示TP方案的患者MST(39.3周vs 40.5周；P=0.4734)、1年生存率(31.4% vs 39.3%)、中位疾病进展时间（24.1月vs 25月；P=0.02）并不优于EP方案。
（二）Irinotecan（CPT-11，I）和顺铂与EP方案比较[34]  
共有322例初治广泛期小细胞肺癌患者，结果表明两组在RR（52% vs 51%），MST（9.3月vs 10.2月），中位疾病进展时间（4.1月vs 4.6月），1年生存率（35% vs 36.1%）未见差别。毒性反应以IP方案腹泻较为突出，占21%，EP组中无一例腹泻，而3/4度白细胞降低、血小板降低、贫血均以EP组为高。
（三）对老年、全身状况较差的小细胞肺癌患者是否可以用VP16＋卡铂（EC）来获得优于常规分次VP16＋顺铂（SPE）[35]  
有研究对220例年龄>70岁，PS 0~2和PS 3、年龄<70岁的初治小细胞肺癌患者进行比较。结果表明两组在无进展生存期分别为5.3月与4.7月，1年生存率分别为41%与35%，缓解率分别为73%与73%，MST分别为10.6月与9.8月，均无明显差异，结果未见VP16＋卡铂优于传统的SPE方案。
十、总结
含铂方案仍然是晚期NSCLC的标准治疗方案。总的来说，第三代化疗药物优于第二代化疗药物，通过一些临床试验，我们认为第三代化疗药物之间在疗效、毒副反应上没有太大的差异，二药方案要优于单药或三药方案。铂类与非铂方案差别不大。年龄不是限制化疗的唯一因素。一般状况较差（PS=2）的患者可以考虑选用化疗。化疗与靶向药物的联合使用仍待继续研究。而对于小细胞肺癌的化疗来说，EP方案仍然是经典的化疗方案