上个月，Munster及同事在发表的研究论文中称她们发现表观遗传学改变是导致许多乳腺癌在接受治疗的18个月左右对雌激素阻断药他莫西芬（Tamoxifen）产生耐受的主要原因。当研究人员将焦点聚集在乳腺癌细胞的遗传图谱上时，她们并未发现与耐药相关的任何突变。只是发现相比于敏感细胞，耐药细胞系中的存活基因Akt的转录水平显著增高。这些癌细胞过组蛋白修饰的方式改变了Akt基因的转录，细胞通过激活的Akt信号促进细胞生长和增殖，防止细胞死亡。通过这种方式确保癌细胞能够耐受治疗药物。

此外，癌细胞还可能借鉴了病毒机制在耐药性和敏感性之间转换。根据11月9日发表在《美国病理学杂志》（American  Journal  of  Pathology）上的一篇文章，来自美国纽约西奈山医学院的分子生物学家D.  Stave  Kohtz和同事针对卵巢癌一时对药物产生耐受，在停药后不久又恢复药物敏感的现象展开了研究。Kohtz认为这样的改变不太可能是由基因突变引起的，因为基因突变通常是很难如此快速发生逆转的。

从前的研究表明作为作为细胞核与细胞质间物质交流通道的核孔，可在核周缘与染色质互作影响基因表达，激活或是抑制基因转录。如果这一结论是真实的，Kohtz等猜想是否在各种不同类型的癌细胞中都可能存在着核孔的改变。

在利用电子显微镜观察顺铂耐药癌细胞的细胞核后，研究人员发现核孔“看起来不太正常”。它们似乎是空心的，中间一个关键的门控蛋白发生了解聚。当研究人员在其他癌细胞中敲除核孔的核心元件时，它们发现细胞会停滞在细胞分裂早期。这些静息细胞不再快速生长，但是却能对顺铂产生耐受。Kohtz认为这些细胞可一路维持“休眠”，以应对药物治疗产生的毒性效应，直至其他的信号将它们唤醒。

“我认为这些细胞有可能存在于某些转移位点，或是原发性肿瘤病灶中，直至它们被重新唤醒并再次启动生长，”Kohtz说。

三、选择性剪接

癌细胞获得耐药性的另一种途径就是改变它们的蛋白加工。40-80%的黑色素瘤患者都存在BRAF基因突变，促使癌细胞生长以及细胞分裂。去年，药物制造商Plexxicon证实一种靶向突变BRAF的药物Vemurafenib可显著延长有此突变的黑色素瘤患者的生命。

Vemurafenib对BRAF突变细胞具有显著效应的原因在于，在正常细胞中BRAF蛋白可配对形成二聚体，而突变的BRAF失去了二聚化的能力，维持单体状态。这种单体相比与配对的BRAF二聚体促进细胞分裂的效率要高几百倍。加州大学洛杉矶分校的皮肤病学家Roger  Lo说，Vemurafenib可特异性抑制突变BRAF单体而靶向作用于肿瘤细胞，而对包含BRAF二聚体的正常细胞则无此效应。

然而人们发现在接受治疗18个月左右，许多患者开始对Vemurafenib产生耐受，肿瘤重新生长。为了了解耐药的原因，Solit及其同事对一些耐药性癌细胞系进行了研究，发现这些细胞生成了一种截短的BRAF变异体蛋白。产生这种截短的蛋白的原因并非是DNA的蛋白质编码区域出现了变异，而是基因的部分外显子区域缺失导致了选择性剪接而生成了截短蛋白。这种截短蛋白可相互结合形成二聚体，使细胞耐受Vemurafenib。相关研究论文发表在11月23日的《自然》（Nature）杂志上。

四、阻击耐药性细胞

在癌细胞采用一系列的策略来逃避药物治疗的同时，研究人员也在尽力寻找更有效的途径来针锋相对靶向这些细胞。例如在人类试验中，Munster研究小组发现在Tamoxifen治疗过程中加入某种化合物去除组蛋白标记即可使乳腺癌重新对药物恢复敏感。同样，在某项正在开展的II期试验中，研究人员正在检验Vemurafenib与另一种药物联合用药的效应。

目前对于癌症耐药的常规应对策略，主要是通过频繁的肿瘤组织活检已确定它们产生的遗传及表观遗传学改变，根据这些结果制定个体化治疗策略。然而随着基因测序的深入展开，我们越来越清楚地知道即使对个体患者，也不存在唯一的答案。

尽管研究人员期盼能寻找到癌症耐药的一些共同机制，以帮助发现一些解决的途径。然而由于癌症本身具有的异质性，研究人员要彻底攻克这一难题仍然任重道远。

分享      分享到新浪Qing

1

顶