小细胞肺癌的多学科治疗进展 (2011-03-01 12:18:01)转载▼

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一、概述：

 肺癌是当今最常见的恶性肿瘤，在我国发病率仍呈上升趋势，其发病率和死亡率占首位，,严重威胁人类生命健康。虽然经过多年的努力,肺癌的治疗效果仍然不理想。现代医学认为,肺癌是一种由细胞突变而来的克隆性疾病,在肺癌组织当中,通常有一种恶性细胞占主要地位。从治疗的角度来分, 可将肺癌分为两种主要类型: 小细胞肺癌(small cell lung cancer ,SCLC) 和非小细胞肺癌(non2small cell lung cancer ,  NSCLC) , 小细胞肺癌(small cell lung cancer , SCLC) 仅占肺癌的20 %左右。SCLC诊断时1/3为局限期（LD），2/3为广泛期（ED）。

 联合化疗对初治病人的有效率达60%-90%，其中完全缓解（CR）为10-50%(1)，但易复发。局限期小细胞肺癌（LD-SCLC）接受治疗可以治愈，中位生存期（MST）10-15月，如无治疗MST只有3个月，加上局部放射治疗MST进一步延长为12-20个月；广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）化疗后MST 7-11月，如不治疗MST 1.5个月，虽然自70年代和80年代早期出现联合化疗，但生存期无进一步改善，5年总生存率仍低于5%。近几年以化疗为主的多学科综合治疗取得很大进展，LD-SCLC化疗加放疗其治愈率从25%提高到35%，5年生存率可达24%-50%， ED-SCLC的5年生存率仍低于5%(2)。

 二、SCLC的生物学特性和特点

 恶性程度高，倍增时间短，生长迅速，转移早，预后差，但对化疗敏感的一种全身性疾病。目前由于对SCLC 生物行为的进一步认识及高效低毒新药的使用,能治愈的SCLC 患者越来越多,成为在某种程度上可治愈的肿瘤之一。

 SCLC 通常表现为中央型，电镜检查常发现其细胞内含有神经内分泌颗粒和神经丝，SCLC 细胞内含有氨基酸脱羧酶,可导致生物活性胺和多肽激素的合成。多肽激素包括抗利尿激素和促肾上腺皮质激素,过多的多肽激素合成,将引起异位抗利尿激素综合征(SIADH) ,在SCLC 患者中的发病率约10 % ,以及柯兴氏综合征,发病率约1 %[3 ] 。

 三、临床分期

   与NSCLC 不同,由于TNM 分期不能很好预测SCLC 的预后,而在SCLC 的治疗中不占主要地位。SCLC 按AJC 分期通常描述为局限期(LD) 和广泛期( ED) 。但是在手术治疗前的评价时,仍然应采用TNM 分期。TNM 分期中的I～ Ⅲ期相当于局限期, Ⅳ期相当于广泛期。SCLC 的分期与治疗方法的选择和预后有重要关系,必须慎重对待。另外,一般情况评分和体重下降也和预后有密切关系。一般情况差,近3～6 个月体重下降达到或超过5 %的患者,预后差。

 四、治疗原则

 　SCLC 的治疗以多学科综合治疗为原则,多学科治疗又必须根据每一患者的具体情况,包括病情、病期、肿瘤细胞生物行为、个体差异、器官功能、全身状况，对组成多学科治疗的化疗、放疗、手术、免疫等治疗方法的先后顺序，进行合理地、有机的组合作出决定，而绝对不是几个方法的相加，以获得最佳疗效。其中,联合化疗是各期SCLC 的首选疗法。

 对Ⅰ、II期SCLC 来说,国内外学者的治疗方案略有不同,国外学者主张先手术后化疗;国内学者多主张以化疗为主的综合治疗,即先化疗,然后放疗或手术,最后再化疗。对Ⅲ、Ⅳ期SCLC ,国内外均主张采用化疗,或加姑息性放疗。

 五、化学治疗

    　化疗是一种兼顾局部和全身的治疗策略,是SCLC 最为有效的治疗方法。SCLC 对化疗最为敏感,且化疗疗效确切,指征较宽,适用于各期SCLC。在局限型SCLC 的治疗中,必须强调以化疗为基础,其重要性大于手术或放疗的局部治疗。随着新化疗药物的应用, SCLC 化疗的生存率比不接受治疗者提高了40 %～50 % ,联合化疗在提高生存率和改善症状方面优于单纯化疗。

 1． 一线化疗

 SCLC 标准的一线治疗, 国外仍为PE、CAV、PE/CAV 交替应用等化疗方案, 单用PE 方

 案或与CAV 交替应用优于其他化疗方案。近年应用PDD + CPT-11 方案作为ED-SCLC 的一线化疗方案, ORR 为84、4 % , 中位生存时间为12、8 个月。国内常规应用CE、EP、CAV、CE/CAV 交替（4）。

   日本临床肿瘤研究组（JCOG）曾报道认为PI方案在中位生存期（MST）和1年生存率（1YS%）上由于EO方案，但在2005年ASCO年会上，Nanna报道了北美验证性的研究结果：显示IP与EP方案中 MST 分别为9.3 个月比10.2个月；1YS%分别为36%比36%，维持了EP仍为SCLC标准一线治疗方案的地位。

 2． 二线化疗

   诱导治疗3月内复发的病人或一线治疗无效的病人称为难治性病人，需要二线化疗；广泛期的所有患者或局限期的大多数患者, 肿瘤进展后均需要二线化疗。一线治疗3个月后复发的病人称为化疗敏感者，KPS评分好治疗仍可应用原来的方案。

 复发或转移后的二线化疗尚无公认的统一标准治疗。对于复发的SCLC , 仍有多种药物具有抗肿瘤活性, 如拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂拓扑替康(TPT) 、伊立替康(CPT211)；紫杉类的紫杉醇(PTX) 、泰索帝,长春瑞宾（NVB）、异环磷酰胺等。目前应用较多的化疗方案包括: TPT + PDD , TPT + IFO ,TPT + PTX等的联合化疗; CPT-11 + IFO、CPT-11 + PDD、CPT-11 + CBP、CPT-11 + PDD + VP-16 的联合化疗; PTX + CBP、PTX + IFO 的联合化疗; NVB+IFO、NVB+PDD，NVB+CBP；国内应用HCPT 代替TPT 及CPT-11 联合化疗等。含阿霉素的联合化疗, 在铂类及VP-16 失败后几乎无效。

 现将90年代后做为二线治疗的药物介绍如下：

 Huisman5]等总结了新药的研究，这些文献包括一些单药II期临床试验和评价[10-11]。单药抗SCLC的活性，对初治、复治SCLC病人的有效率：拓扑替康分别为39%和19%，伊立替康分别50%和16-24%，健择为27%和14%，紫杉醇为45%、29%，泰素帝为25%、22%，,长春瑞滨26%、14%。I 、II期临床研究如下。

 2.1 拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂

 拓扑替康(topotecan , TPT) 　它是拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂, 对复发的小细胞有肯定的抗肿瘤活性, 具有可预测的非累积性毒性, 可改善SCLC 的症状。研究结果表明, 拓扑替康可快速通过血脑脊液屏障, 治疗SCLC 脑转移[6][。拓扑替康是美国目前惟一被批准治疗复发SCLC 的单药, 缓解率为24 %～29 % , 生存时间为316 月～6125 个月。

 Brahmer JR（7）等报道Topotecan一线治疗SCLC有效率39%，二线治疗难治型和敏感型的SCLS的有效率分别为10%、38%、，Topotecanl联合紫杉醇治疗ED-SCLC有效率92%。

 伊立替康Irinotecan ( CPT211) 　

 DNA 拓扑异构酶抑制剂CPT211 对复发或难治的SCLC 具有积极的活性,对于初治的广泛期SCLC , CPT211 + PDD 与标准的EP 方案相比, 可明显改善患者的生存时间, 中位无病生存时间分别为6。9 个月及4。8 个月, P =0。003 ; 总的中位生存时间分别为12。8 个月及9。4个月, P = 01002。Ⅰ/ II期的研究结果证明, 含CPT-11 的联合方案治疗SCLC , 无论作为一线还是二线治疗, 都具有抗肿瘤活性（8） 。CPT-11 治疗难治或复发的SCLC , 可获得47 %的PR。CPT-11 与IFO、PDD、CBP、GEM 及VP-16 的联合应用, 缓解率为29．4 %～52.9 %。

 Sandler AB（9） 报告Irinotecan 治疗44例复治病人，OR为14%（7/44），MST 4.8月。

 

.2.2紫杉醇（Paclitaxel）

   Paclitaxel问世被称为90年代肿瘤化疗的重大进展之一，从紫杉树皮提出，70 年代初证明有抗癌作用，1992年FDA批准上市，其作用机制独特，促进微管聚合，形成不具活性的微管聚合物，从而影响有丝分裂使细胞死亡。主要用于晚期乳腺癌、NSCLC和卵巢癌和头颈癌。有多个中心的随机研究治疗复发耐药的SCLC.

 Kakolyris[10]等报告紫杉醇＋卡铂联合治疗复发性SCLC的Ⅱ期临床研究，32例病人（男27例，女5例），均为PE或CAV方案一线治疗复发的ED-SCLC, 紫杉醇200 mg/m2 d1＋卡铂AUC=6 d2,每28天一周期，结果显示：CR 3%(1例)，PR 22%（7例），OR 25%, SD 22%(7例),PD 53%（17例），MST 7月，3-4度中性粒细胞减少37%（12例），2例继发感染无1例死亡。4度贫血1 例（3%），2-3度非血液毒性25%。认为紫杉醇＋卡铂是有效的治疗复发性SCLC的解救方案。

 2.3.吉西他宾（Gemcitabine）　治疗实体瘤的抗瘤谱广, 应用健择治疗46 例，42 例可评价疗效, 44 例评价毒性)复发的SCLC 的Ⅱ期临床研究, 健择10000 mgPm2 d1、8、15 , 28 天为1 周期, Ⅲ～ Ⅳ度血液学毒性,白细胞数下降为27 % , 血小板数下降为27 %。Ⅲ～ Ⅳ度非血液学毒性包括肺毒性9 % , 神经毒性14 %。ORR 为11.9 % , 包括1 例(5.6 %) 复发的患者和4 例(16.7 %) 化疗敏感患者, 全部患者的中位生存时间为711 个月, 结论: 健择对既往治疗的SCLC 中度敏感（11）。

 

2.4 长春瑞滨

 Lake 等（12）应用NVB30 mg/ m2，每周用药连用3-4周，治疗34例敏感型复发的SCLC病人，可测量病灶病人PR 15%（5/31），MST 5月，4度粒细胞减少40%。

 根据以上研究结果及对新药的评价和当今二线治疗的指南得出以下结论：（1）化疗敏感的病人，即一线治疗有效，或3个月以上复发和进展，联合化疗方案仍然应用一线方案。（2）对化疗耐药的难治型病人，是指对一线治疗无效，或有效但一线方案治疗期间进展，或在诱导治疗3月内复发的病人，治疗方案应选用与一线治疗无交叉耐药的药物组成，尤其是选用新药物如拓扑替康(TPT) 、伊立替康(CPT211)；紫杉类的紫杉醇(PTX) 、泰索帝,长春瑞宾（NVB）的联合化了方案。

 六、放射治疗　

 SCLC 是对放射最敏感的实体瘤之一。

 局限期SCLC：胸腔放疗是标准治疗的一部分。放化疗联合治疗模式包括：同步放化疗、序贯放化疗和交替应用。目前认为值得推荐的治疗方法是胸部放射治疗期间同步给予化疗, PE 方案, 顺铂(DDP) 60mg/ m2 , d1 , 依托泊甙(Vp16) 120 mg/ m2 ,d123 ,每21d 重复,共4 疗程,放射治疗期间化疗2 疗程,结束后再化疗2 疗程,效果最佳。先化疗4～6疗程,再给予放射治疗的方法, 效果较差, 不宜应用。Goto等[13 ]将200 例患者随机分为同步放化疗组和续贯放化疗组,放射治疗45Gy/ 3 周。同步放化疗组,在放射治疗的同时给予PE 方案化疗;续贯放化疗组先化疗4 疗程,再接受放射治疗。结果,同步放化疗组3 年生存率31 % ,而续贯放化疗组3 年生存率21 % ,差异明显。

 进一步的研究是了解非常规分割照射和增加照射剂量的效果。有作者研究了在非常规放射治疗期间同步应用标准的PE 方案加紫杉醇(paclitaxel ,PAX) 治疗方案的疗效。Ettinger等采用超分割放射治疗,同步给予联合顺铂、依托泊甙、紫杉醇的( PET) 方案,1 年生存率达83 % ,3/ 4 级食管炎的发生率也高,达36 %。Turrisi 等[14] 比较了常规分割同步放化疗和超分割同步放化疗的疗效。常规分割45 Gy/ 25 次/ 5 周;超分割45Gy/ 30 次/ 3 周,同步给予PE 方案化疗。分析结果表明所有患者平均生存期为20 个月,2 年生存率40 % ,5 年生存率超分割组26 % ,常规分割组16 % ,证明了超分割治疗的优势。同步放化疗明显提高了疗效,超分割放射治疗效果更好,但食管炎反应明显增多。

 广泛期SCLC：

 广泛期SCLC的放射治疗主要是对远处转移症状的减症姑息治疗，许多患者在病程中会受到局部症状的折磨,包括呼吸道阻塞、转移淋巴结对纵隔的压迫和远处转移器官受累。放射治疗对于缓解局部压迫和骨、脑转移等症状非常有效,可以有效控制上腔静脉综合征、脊髓压迫症、脑转移、骨转移（15）。单发的脑转移,其余部位病灶都得到控制的患者,手术切除脑转移灶后,再做放射治疗,生存期和生活质量都优于单纯放射治疗。目前多采用30Gy/ 10 次/ 2 周的剂量分割方法全脑照射。另外17Gy/ 2 次/ 2 周或11Gy/ 1 次的方法效果相当,而毒副反应明显减少,并且有利于配合化疗,减少患者用于交通和住院的时间。

 七、手术治疗

   　虽然化、放疗是SCLC 的主要治疗手段,但近年对外科手术在局限型SCLC 治疗中的地位有了新的认识。手术作为一种治疗手段应该掌握其适应症。手术治疗适用于术前用TNM 分期定为Ⅰ期、Ⅱ期及部分Ⅲ期SCLC 患者,采用术前诱导化疗+ 手术+ 术后化疗的治疗方式,术中尽可能少输血并尽可能清除淋巴结。对术中发现肺门和纵隔淋巴结转移的,建议术后纵隔放疗。

 对于其他的化疗无效的局限型患者,应尽可能争取手术切除,因其病变中可能有非小细胞成分。对于局限型SCLC 患者,治疗后18 个月到2 年间,出现孤立性复发时也应考虑手术治疗。总之,采用综合治疗,力争根治性切除是使SCLC 患者长期生存的重要治疗模式[16]

 八、预防性全脑照射

 SCLC 脑转移的发生率为18 %～30 %。局限性SCLC 中50 %能获得CR ,长期生存者有1/ 3 出现脑转移。SCLC出现脑转移预后很差，MST 3-5个月。为降低脑转移发生率，从70年代临床医生做了昂的工作，对于是否应用脑预防性照射(PCI) 一直有有不同观点。许多专家认

 为能减少脑转移,但对长期生存贡献不大。还有人认为PCI 会导致神经系统退行性变,但研究发现神经损伤在治疗之前就已经出现。另一派观点认为PCI 对生存有益。尽管手术治疗不是SCLC 的标准治疗,有作者[17 ] 研究了Ⅰ～ Ⅲa 期完全手术切除后的辅助化疗,采用EP 方案,5 年生存率分别是Ⅰ期69 %、Ⅱ期38 %、Ⅲa 期40 % ,分析全身治疗后失败的病例,发现PCI对生存的最大贡献约5 %。Auperin 等[18 ]将所有SCLC 患者通过化疗或放化疗达到CR 后接近CR 后接受PCI 研究的资料进行荟萃分析,证明PCI 对长期生存率有益,接受PCI 和未接受PCI 的患者3 年生存率分别是20. 7 %和15. 3 %。SCLC 患者不论年龄、分期、诱导治疗方法和一般情况评分,都可以从PCI 获益。

 目前推荐的治疗方法是,患者在接受PCI 治疗前CNS 外必须达到CR 或接近CR ,避免使用对CNS 有毒性作用的化疗药物,如甲基苄肼、亚硝脲、甲氨喋呤等,并应当避免在PCI 的同时进行化疗。放射治疗的总剂量为25～30Gy ,每天1 次,每次2～3Gy。对于能够完全用手术切除的患者,预防性全脑放疗( PCI) 可以改善预后,降低脑转移的发生率（19）。

   九、、小结

 　SCLC 的治疗是以联合化疗为主的多学科综合治疗，是综合治疗的典范,根据患者的分期、一般情况适当选择合适的治疗方法,具有重要的意义。由于广泛期较多,化疗、放射治疗占有主要治疗的地位,手术仅是治疗局限期一部分。尽管化疗敏感，但维持时间不长。EP方案仍然是SCLC的标准一线方案，IP方案可作为另个标准一线方案选择。二线方案选择新药组成的方案；EP方案联合胸部放疗是治疗LD-SCLC的标准方案，PCI能有效的降低脑转移和提高总生存期。如经正规治疗疗效不明显或出现新瘤灶、多瘤灶时,应考虑其他类型肺癌或混合型肺癌的可能,并及时调整治疗方案。

 研究今后应集中以下几个方面:探索最佳综合治疗模式,力求增加疗效,但不增加或少增加治疗的毒副作用;在化疗方面主是寻找更为有效的药物和最佳的药物组合;在放射治疗方面,适形放射治疗技术应用、剂量分割方式、最佳剂量; PCI 的深入研究。另外,SCLC 患者在其一生中发生第2 原发癌的几率为30 % ,每年的发生率高达5 %～10 %。因此,随访是必要,对第2 原发癌也应该重视。