细胞因子在肿瘤治疗中的应用

大壮发表于 2008-3-8 23:25:13

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<div class="f_b14_lan" id="cont_title">细胞因子在肿瘤治疗中的应用 </div>
<div class="link_12_ju" id="cont_riqi">《中国处方药》网络版 [第62期]   发行日期：2007-4-1</div></div>
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    随着分子生物学、分子免疫学及其相关技术的飞速发展,以使用细胞因子和免疫细胞为基础，提高机体的抗肿瘤免疫能力的生物治疗日趋重要,已逐渐成为继手术、放疗、化疗后恶性肿瘤治疗的第四种手段。
 细胞因子在肿瘤治疗中的应用
 □  中山大学医学院免疫学教研室  黄俊博士
 [中图分类号]R730.5  [文献标识码]A  [文章编码]1671-945X（2007）04-0065-03
 
    细胞因子是由造血系统、免疫系统中的淋巴细胞或者基质细胞产生的多肽、蛋白或糖蛋白。它通过旁分泌或自分泌方式分泌，并通过靶细胞膜上的特异性受体发挥作用。细胞因子具有免疫调节、抗肿瘤、促进造血与组织修补等多生物学活性。它在肿瘤治疗方面的作用主要体现在以下4个方面：
①直接干扰细胞生长，杀伤肿瘤细胞； ②通过激活机体免疫系统（如NK细胞、肿瘤特异性细胞毒性T细胞等）杀伤肿瘤细胞； ③通过抑制肿瘤细胞的转移，控制肿瘤的发展； ④作为放疗、化疗的辅助手段，维持机体的正常功能。 目前，国内外有许多实验室致力于细胞因子在肿瘤治疗方面的研究和应用，取得了许多重要的成果。现将近年来与肿瘤治疗相关的一些细胞因子的研究情况作一综述。
 肿瘤坏死因子（TNF）
     根据来源和结构的不同，TNF可分为两种：TNF-α和TNF-β。前者由单核巨噬细胞产生；后者由活化的T细胞产生，又名淋巴毒素（lymphotoxin）。TNF-α是迄今发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子。它对肿瘤细胞具有直接溶解作用,可以引起肿瘤坏死,使肿瘤体积缩小甚至消失。其作用机制可能为：
①TNF与靶细胞膜表面的TNF受体结合,传递细胞外信号至细胞内，使细胞内cAMP浓度增高，使DNA链断裂； ②TNF与肿瘤细胞表面的TNF受体结合以后，引起线粒体和内质网破坏、溶酶体破裂、最后导致细胞裂解。         TNF还能增强NK细胞活性、刺激T细胞增殖。研究表明，TNF对小鼠的肺及皮肤肿瘤非常有效。但是，TNF的毒副作用非常强，与其他细胞因子联用，可以减少毒性，并增强其作用。联合使用TNF与IFN-g或美法伦可以有效的治疗软组织肉瘤和转移性黑色素瘤。
干扰素（IFN）
     IFN由英国科学家Isaacs于1957年利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感病毒干扰现象时首先发现，可分为α、β、γ三型。α、β干扰素分别由白细胞和成纤维细胞产生，主要通过抑制肿瘤细胞增殖和分化（阻止细胞由G0→G1），促进部分恶性细胞表型的逆转发挥抗肿瘤作用。IFN-γ主要由NK细胞和T淋巴细胞产生，是一种很强的免疫调节剂。它可以促进MHCⅠ类分子的表达，增强了肿瘤靶细胞对CTL杀伤的敏感性；可以有力的增强NK细胞的活性；也可以通过诱导凋亡来发挥抗肿瘤作用。此外，IFN-γ还可以抑制新生血管的形成，从而抑制肿瘤的转移。干扰素在临床上对各类肿瘤如毛细胞白血病、急性白血病、骨髓瘤等血液系统的肿瘤；T细胞淋巴瘤、非霍奇金及霍奇金淋巴瘤等淋巴系统的肿瘤；肝癌、喉癌、卵巢瘤、直肠癌等实体瘤都有明显作用,其中以对血液系统恶性肿瘤的疗效最为显著。
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）
    粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage　 colony stimulating factor，GM-CSF）是造血因子中的重要一员，主要由T细胞和巨噬细胞产生。它具有多种生物活性,可以促进抗原提呈细胞（APC）分化、成熟和活化以激发对肿瘤的免疫应答；可以促进髓样祖细胞增殖,增强中性粒细胞、单核巨噬细胞、嗜酸性粒细胞对肿瘤细胞的吞噬作用和ADCC效应；可以促进Th、Tc、NK在肿瘤局部浸润。实验表明，直接使用GM-CSF重组质粒治疗小鼠骨髓瘤、脑转移瘤疗效显著。GM-CSF还可以与多种肿瘤抗原和细胞因子共同使用，提高对转移性黑色素瘤、脑肿瘤及胸腺淋巴瘤等多种肿瘤的疗效。自上世纪90年代应用于临床以来, GM-CSF在对肿瘤放疗、化疗所致的白细胞减少、骨髓抑制的治疗上，也取得了很好的效果。此外，GM-CSF是体外刺激培养树突状细胞（DC）的重要细胞因子，在肿瘤治疗性疫苗研制中发挥重要作用
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                             图为细胞因子级联反应
白细胞介素2（IL-2）
    IL-2又名T细胞生长因子，主要由活化的T细胞分泌。它可以增强机体对不同免疫原、病原体及肿瘤的免疫反应性,促进T、B细胞的增殖和分化,促进NK细胞增殖,增强单核巨噬细胞的杀伤能力。IL-2最早是作为一种免疫调节剂应用于肿瘤的治疗,它能有效地恢复机体的免疫功能，减少放疗、化疗的副作用。近年来由IL-2诱导生成的细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIK）、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)等免疫细胞，已经成为肿瘤细胞治疗的重要组成部分。将这些体外活化、扩增的细胞回输病人，可以明显的抑制、并消除已形成的肿瘤。目前,使用高剂量的IL-2治疗肿瘤，已经在多种动物模型上取得成功,并且能使患者体内一些转移性黑色素瘤、肾细胞肉瘤、非霍奇金淋巴瘤明显消退。然而，IL-2 的剂量依赖性毒副作用限制了它在临床中的广泛应用。
 白细胞介素7（IL-7）
     IL-7主要由骨髓和胸腺中的基质细胞产生。最初发现IL-7是前B细胞生长因子,后来发现IL-7对淋巴细胞的形成和功能等多方面均发挥作用。目前认为，IL-7可以动员多功能干细胞和髓源性祖细胞，促进正常T、B淋巴细胞增殖；可以促进T细胞的功能，并诱导单核细胞分泌细胞因子。目前研究表明，IL-7可以促进化疗后小鼠淋巴细胞的再生；并可以诱导LAK、CTL、CIK细胞的形成，是继IL-2后第2个成功用于诱导过继输注免疫细胞增殖的细胞因子。此外，将一定浓度的重组人IL-7直接注射至荷人纤维肉瘤小鼠的肿瘤基底部,能抑制肿瘤生长，甚至使部分小鼠肿块完全消退。将IL-7基因整合至肿瘤细胞后制备的IL-7转基因瘤苗，可以增强肿瘤细胞的免疫原性,有效的诱导机体的抗肿瘤细胞免疫,使瘤细胞成瘤性下降。
 白细胞介素－11（IL-11）
     IL-11由Paul等人于上世纪90年代首先发现，是由纤维细胞、上皮细胞和软骨细胞等基质细胞分泌的一种多功能造血调控因子。它对造血细胞，尤其是巨核细胞具有重要的调控作用，能够促进多阶段的巨核细胞和血小板的生成，在骨髓造血调控中发挥重要作用；参与上皮细胞的生长和调控，防止上皮细胞凋亡；神经细胞、脂肪细胞及小肠腺窝绒毛干细胞等非造血细胞亦具有明显的生物活性。IL-11可有效地缓解临床上肿瘤放化疗所致血小板减少症、口腔溃疡等副作用。动物实验也表明它对化疗药物治疗导致的小鼠肠道损伤具有保护作用。
 白细胞介素－12 （IL-12）
     IL-12由P40和P35两个亚单位组成的一种糖蛋白，主要由抗原提呈细胞（如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）产生。它是目前已知激活NK细胞和CTL细胞生物活性最强的细胞因子，具有多种重要的生物学活性。其抗肿瘤作用主要表现在:
①促进巨噬细胞、NK细胞和T淋巴细胞增殖，诱导IFN-γ、IL-2、TNF-α、GM-CSF和IL-3等多种细胞因子生成； ②增强NK细胞、CTL细胞的细胞毒活性； ③协同IL-2促进LAK细胞、CIK的形成。
    大量动物实验和临床研究表明，IL-12能够明显抑制多种肿瘤的生长和转移，以及延长荷瘤动物的生存时间。但是，大剂量IL-12直接应用机体会出现严重毒副作用,如胃肠道出、肝毒性和贫血，甚至导致机体死亡。目前对于IL-12 抗肿瘤作用的研究主要集中在基因治疗方面，将携带相关基因腺病毒或逆转录病毒转染后的肿瘤细胞、DC、肿瘤成纤维细胞可局部分泌IL-12，发挥较好的抗瘤效果。
 白细胞介素-18（IL-18）
     IL-18由Okamura 等于1995年从中毒性休克小鼠的肝脏中克隆成功,因发现该蛋白具有与IL-12相似的生物学活性,且其诱导IFN-γ的能力比IL-12强, 故又命名为干扰素γ诱生因子（interferon gamma inducing factor，IGIF）。IL-18主要由活化的抗原递呈细胞(APC)合成和分泌，是一种多功能免疫调节蛋白，在体内分布广泛，作用呈多样化，如诱导Th1细胞产生IFN-γ、IL-13、GM-CSF、IL-8等多种细胞因子；促进T细胞增殖；加强FasL介导的细胞毒效应；增强IL-2及GM-CSF的活性；促进NK细胞增殖、活化，并增强其杀伤功能；抑制肿瘤新生血管的形成等。研究表明，IL-18通过诱导小鼠体内的NK细胞和CD8+细胞毒性T细胞间接发挥抗肿瘤作用。动物实验表明，IL-18对肺癌、乳腺癌、骨髓瘤等多种肿瘤的生长有明显的抑制作用。将IL-18基因转染的部分肿瘤细胞注入机体，可以使机体对肿瘤的再侵袭产生免疫能力。
 
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                      细胞因子激活的白细胞粘连
白细胞介素 21 （IL-21）
     IL-21主要是由活化的CD4+T细胞分泌的,具有广泛的生物学功能,主要表现为免疫调节功能。其中，最显著的特征是能增强效应T细胞及活化的NK细胞的功能，包括促进IFN-γ分泌以及增强细胞毒活性,从而有效增强机体的天然免疫以及特异性免疫,促使荷瘤动物产生较强的抗肿瘤免疫效应。研究表明，体内注射大剂量的重组IL-21，或者将IL-21基因直接导入肿瘤细胞内,使瘤细胞自身分泌IL-21，对结肠癌、黑色素瘤、纤维肉瘤可获得一定的治疗效果。此外，由于IL-21没有剂量依赖性的毒副作用，从而在肿瘤的免疫治疗中拥有更加广阔的应用前景。
白细胞介素23 (IL-23)
     2000年Oppmann等在研究IL-6时发现了一组新的cDNA 序列，并把其编码的蛋白命名为p19。p19 单独存在时没有生物学活性,而当其与IL-12的p40亚单位结合后,可以表现新的生物学活性,该二聚体被命名为白细胞介素23(interleukin 23，IL-23)。IL-23主要由活化的DC细胞、单核巨噬细胞、T细胞和内皮细胞分泌。其抗肿瘤作用主要体现在：
①直接刺激DC细胞,增强DC细胞的抗原递呈能力； ②促进DC细胞分泌IFN-γ,增强NK及CTL的活性； ③促进CD4＋Th1细胞介导的免疫应答，增强记忆性T细胞对肿瘤抗原肽的免疫反应； ④作为抗血管生成因子影响肿瘤微循环。
    研究表明，经IL-23修饰的DC疫苗对颅内的神经胶质瘤、胰腺癌等具有明显的疗效。IL-23介导的抗肿瘤作用主要在肿瘤生成的后阶段较为明显, 其缺乏早期抗肿瘤能力,可能与诱导IFN-γ产生的能力较弱有关。
白细胞介素24（IL-24）
    IL-24又名黑色素瘤分化相关抗原7（melanoma differentiation associated antigen 7, MDA-7），由Jiang等人于1995年从人恶性黑色素瘤细胞中发现，主要由淋巴细胞和单核细胞分泌。它与IL-10家族成员(IL-10、 IL-19、 IL-20、 IL-24、IL-26) 结构相似、序列同源以并具有细胞因子样特征，被认为是该家族的新成员。目前研究显示IL-24抗肿瘤作用的机制与其诱导细胞凋亡；抑制肿瘤细胞转移侵袭以及抗血管生成有关。体外研究显示， IL-24具有广谱抗肿瘤作用，对皮肤癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、结肠癌、肺癌和中枢神经系统恶性肿瘤细胞等多种组织来源的肿瘤均具有显著的生长抑制和诱导凋亡作用，而对正常细胞没有影响。
 血管内皮细胞生长抑制因子
    血管内皮细胞生长抑制因子（vascular endothelial growth-inhibitor, VEGI）是由Tan等人于1997年从表达序列标签（expressed sequenced tag，  EST）库中发现的一种新型的肿瘤坏死因子超家族的新成员,主要在内皮细胞中表达。VEGI可以抑制内皮细胞增殖；可以诱导血管内皮细胞凋亡；还可以抑制新生血管生成,从而产生抗肿瘤生长的作用。目前，Hou W等在小鼠肺癌模型上发现，使用VEGI-192能通过特异性的杀伤血管内皮细胞，明显的抑制肿瘤的形成和生长，并可以延长肿瘤鼠的存活时间。临床研究也表明，体内VEGI的表达水平与乳腺癌病人的预后密切相关。        此外，一些细胞因子可以促进肿瘤的生长和转移。例如，血管内皮细胞生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成中有重要作用，可以明显刺激肿瘤组织的生长。由组织细胞和炎性细胞产生的趋化因子（CK），如IL-8等，可以促进肿瘤细胞的粘附、迁移和侵袭,与肿瘤细胞的定向转移有着紧密的联系。而表皮生长因子（EGF）与配体结合后,能激活细胞内多种基因，从而促进细胞增殖、粘附、转移和血管增生,与肿瘤发生关系密切。以VEGF、CK和EGF等促肿瘤生长和转移的细胞因子为靶点的抗肿瘤治疗研究，也备受国内外学者的重视。■
参考文献
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