口服靶向药的7大误区,千万别踩坑!
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肺癌是世界上发病率及死亡率均占位第一位的恶性肿瘤,非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有肺癌的 80%,其中腺癌占比超过 60%。
针对晚期 NSCLC,尤其是腺癌患者,国内外指南均推荐行基因检测,明确是否可行靶向治疗。近年来,随着靶向治疗在 NSCLC 术后辅助治疗方面的成功应用,使得 NSCLC 靶向治疗人群进一步扩大。
靶向药物的问世,无疑为患者带来了更好的疗效,同时相比化疗副作用更小,患者服药更加便捷。但在口服靶向药的同时,也有很多需要注意的地方。作为临床医生,必须牢牢掌握这些注意点,才能更好地规范患者的治疗。
01
口服靶向药需要严格定时定量
每次口服靶向药必须要固定时间,严格按照说明书的用量。不能根据自我感觉擅自加量或减量,这样做有可能影响药效,严重者还会产生严重的不良反应或加快药物耐药。
每日一次的药物需固定在每日固定时间(比如早 8 点)服用,每日两次的药物需每隔 12 小时口服一次,每日三次的药物需每隔 8 个小时口服一次。这样才能保证稳定有效的血药浓度,发挥药物的最佳药效。
温馨提示:靶向药的用药周期一般会比较长,在刚开始服药时,可以定个闹铃作提醒,时间久了也就形成习惯不太容易忘记服药。另外也可以准备一个服药日历,每天吃了药就做个标记,这样还可以避免重复服药,准确记录服药天数。
02
漏服靶向药,不要随意补服或加量
患者不小心漏服靶向药时,如果距离下一次服药时间超过 12 小时的话,需要尽快补服;如果距离下一次服药的时间短于 12 个小时,就不应再补服了,也没必要在下次吃药时增加药量。擅自增加药量不会增加药效,反而可能增加药物不良反应的发生率。
03
空腹还是随餐服用靶向药?
大多数肺癌靶向药都是建议空腹或餐后 2 小时服用(如厄洛替尼、阿法替尼等),部分药物空腹或随餐服用均可(如吉非替尼、埃克替尼、奥希替尼等),当然也有个别药物需要随餐服用(如阿来替尼、色瑞替尼等)。
临床医生必须精细掌握这些靶向药的服用信息,更好地告知患者,增强其依从性,发挥药物最大疗效,同时减轻药物相关副反应。
04
靶向药不能嚼着吃!
大多数靶向药均推荐整片随水吞服,不可咀嚼或压碎;对于吞咽困难的患者,可将片剂分散于水中服用。
这是因为靶向药在其生产制造过程中,有其特殊的赋形工艺(如吉非替尼和奥希替尼,片剂内部含有微囊结构),不同的赋形工艺也有其特殊目的。
冒然压碎或咀嚼服用可能会破坏靶向药的内部结构,影响药物的疗效。
05
避免同时服用影响靶向药代谢的药物
多数靶向药都是通过酶进行代谢的,主要的酶是 CYP3A4,服用过程中应避免与 CYP3A4 诱导剂或抑制剂联合使用。
常见的 CYP3A4 抑制剂有:胺碘酮、西咪替丁、环丙沙星、克拉霉素、地那韦啶、地尔硫革、多西环素、依诺沙星、红霉素、维拉帕米、伏立康唑等。
CYP3A4 诱导剂有:巴比妥类、卡马西平、糖皮质激素、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等。
大部分抗抑郁得药物中都含有圣·约翰草这种原料。圣·约翰草的作用是增强 CYP3A4 酶的活性,加速药物代谢,这使得靶向药在血液中的浓度降低,从而影响其疗效。
少部分靶向药(如阿法替尼)应避免与 P-gp 强抑制剂同时服用。
P-gp 强抑制剂主要有:环孢霉素 A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司等。
同时服用会影响药物代谢,增加或降低血药浓度,造成不良反应发生率上升或疗效降低。若确实需要服用以上用药,则建议两者的服用时间至少间隔 2 小时。
06
避免同时服用影响靶向药疗效的食物
在服用靶向药物的患者需要避免吃西柚、石榴、杨桃这些水果,这些水果做的果汁也不能喝。因为这些水果含有柚苷、呋喃香豆素类和类黄酮化合物柑桔素等,能抑制肝脏中 CYP3A4 酶的活性,而这些酶的活性会直接影响靶向药的疗效。尤其是西柚,食用后会影响多种抗癌药的功效,一定要避免。
温馨提示:除此之外还要戒烟戒酒。烟酒本身就是致癌物,对口服靶向药的患者来说还可能影响药物的疗效,因此用药期间也要尽量避免。
07
密切关注靶向药的不良反应
告知患者在口服靶向药期间,一定要做好随访工作,定期复查(主要有生化检验和影像学检查),一方面评估患者用药的疗效,一方面及时发现药物不良反应。
例如服用针对肺癌 EGFR 基因突变的 TKI 类药物(吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、奥希替尼、阿法替尼等)可能会出现疲劳、皮疹、腹泻等常见的不良反应;服用抗肿瘤血管生成的 TKI 类药物(安罗替尼)可能会出现高血压、乏力、出血、皮疹、甲状腺功能异常、高血脂和蛋白尿等比较特殊的不良反应。
当出现这些不良反应时应减少药量,严重时需要停药并行相关专科处理。其他还有一些少见的不良反应,服药前一定要仔细阅读药物说明书,如有不适,及时专科就诊。当出现耐药时,需要进一步基因检测,明确是否可以换药或更换其他治疗方式。
总结
综上所述,口服靶向药讲究多,临床医生只有深入了解掌握其具体用药信息,才能更好地为患者提供优质的诊疗服务,提升药物疗效,造福于广大患者群体。
附常见肺癌靶向药用药剂量及不良反应
NSCLC 常见的靶向药如 :
[*]EGFR 突变(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等);
[*]ALK 突变(如克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼、阿来替尼、劳拉替尼等);
[*]ROS1 融合(如克唑替尼、色瑞替尼、卡博替尼、劳拉替尼等);
[*]HER2(ERBB2)突变(如 T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼、波奇替尼等);
[*]BRAF 基因突变(FDA 获批了达拉菲尼(150 mg bid)联合曲美替尼(2 mg qd)的治疗方案);
[*]RET 突变(凡德他尼和卡博替尼)
以上药物均已上市,其他相关靶点的药物也正在研发当中。
[*]吉非替尼
用法用量:
[*]250 mg(1 片),一日 1 次,口服,可空腹或与食物同服,无法整片吞服时,可压碎搅拌至完全分散(约 15 分钟),即刻饮下药液,以半杯水冲洗杯子饮下洗液。
[*]剂量调整:发生 3 级及以上不良反应应暂停吉非替尼给药 (长达 14 天),缓解后恢复 250 mg 剂量治疗。
[*]药物相互作用:避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂联合使用,强诱导剂降低吉非替尼药物浓度,强抑制剂增加血药浓度。
[*]特殊人群:肝转移引起的肝功能损伤无需调整剂量,肾功能损伤(肌酐清除率 > 20 mL/分)也无需调整剂量。
不良反应:常见的为腹泻、皮肤反应,通常可逆。特别注意间质性肺炎(发生率约 2-3%),肝毒性、严重持续的腹泻、消化道穿孔、眼部症状(特别是溃疡性角膜炎)。
[*]厄洛替尼
用法用量:
[*]150 mg,一日 1 次,至少在进食前 1 小时或进食后 2 小时服用。
[*]剂量调整:每次减少 50 mg。
[*]药物相互作用:避免与 CYP3A4 强诱导剂或强抑制剂联合使用,吸烟可能降低疗效。
[*]特殊人群:慎用于肝损伤患者(胆红素>3×ULN 或转氨酶>5×ULN),轻中度肾损伤无需调整剂量。
不良反应:类似吉非替尼,间质性肺炎发生率约 1-2%。
[*]埃克替尼
用法用量:
[*]125 mg(1 片),每天三次,口服,空腹或与食物同服,高热量食物可能明显增加药物的吸收。
[*]剂量调整:不良反应不能耐受时,可暂停 1-2 周待缓解之后恢复原剂量。
[*]药物相互作用:通过 CYP2C19 和 CYP3A4 代谢,对 CYP2C9 和 CYP3A4 有明显的抑制作用。
不良反应:类似吉非替尼
[*]奥希替尼
用法用量:
[*]80 mg 每天一次,空腹或随餐。
[*]剂量调整:可暂停用药或减量至 40 mg qd。
[*]药物相互作用:避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。
[*]特殊人群:轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。
不良反应:常见腹泻、皮疹、皮肤干燥、指/趾甲毒性。特别注意间质性肺炎(3.3%)、QTc 间期延长、心肌收缩力改变。
[*]克唑替尼
用法用量:
[*]250 mg,一日 2 次,随餐或不随餐,整粒吞服。
[*]剂量调整:第一次减量 200 mg bid,第二次减量,250 mg qd,仍不耐受,永久停药。
[*]药物相互作用:避免与 CYP3A4 强诱导剂和强抑制剂合用。
[*]特殊人群:主要在肝脏代谢,肝损害慎用;轻中度肾损害无需调整剂量,严重肾损害(Ccr<30 mL/min)剂量为 250 mg qd。
不良反应:常见视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变。特别注意肝毒性、间质性肺炎(2.5%)、 QT 间期延长、心动过缓、严重视力丧失。
[*]阿来替尼
用法用量:
[*]600 mg,一日 2 次,随餐口服,整粒吞服。
[*]剂量调整:根据耐受性,每次减量 150 mg,首次减量 450 mg bid,若减量至 300 mg bid 仍不能耐受,永久停药。
[*]药物相互作用:影响甚小。
[*]特殊人群:轻中度肝损害无需调整剂量,重度肝损害 450 mg bid。肾损害无需调整剂量(肾脏排泄可忽略不计)。
不良反应:常见便秘、水肿、肌痛、恶心、胆红素升高、贫血、皮疹。特别注意间质性肺病(0.2%)、肝肾毒性、心动过缓、肌痛和肌肉骨骼疼痛。
[*]塞瑞替尼
用法用量:
[*]450 mg,一日 1 次,随餐口服,整粒吞服。
[*]剂量调整:按 150 mg 递减剂量。150 mg qd 无法耐受,永久停药。
[*]药物相互作用:避免联用 CYP3A4 强抑制剂,必须使用时塞瑞替尼减量 1/3。
[*]特殊人群:轻中度肝损伤无需调整剂量,重度肝损减量 1/3。
不良反应:胃肠道反应,肝毒性,间质性肺炎(2.1%),QT 间期延长,高血糖,心动过缓、胰腺炎。
[*]劳拉替尼
用法用量:
[*]100 mg 一日 1 次,空腹或随餐,整片吞服。
[*]剂量调整:按 25 mg 递减,如果 50 mg qd 无法耐受,则永久停药。
[*]药物相互作用:避免与 CYP3A4 强诱导剂、强抑制剂和底物合用。
[*]特殊人群:严重肾功能损害 (肌酐清除率 15-30 mL/min) 的患者,75 mg qd。
不良反应:常见水肿、周围神经病变、认知影响、呼吸困难、疲劳、体重增加、关节痛、情绪改变和腹泻。特别注意间质性肺炎(1.5%)、房室传导阻滞、高脂血症、影响中枢神经系统。
[*]恩曲替尼
用法用量:
[*]成人:600 mg,一日 1 次,空腹或随餐,整片吞服。儿童:300 mg/m2 每天一次。
[*]剂量调整:按 200 mg 递减,减至 200 mg qd 仍无法耐受则永久停药。
[*]药物相互作用:避免与 CYP3A4 强抑制剂和强诱导剂及底物合用,PPI 会降低其血药浓度。中度 CYP3A 抑制剂,200 mg qd;强 CYP3A 抑制剂:100 mg qd。
不良反应:常见味觉障碍、乏力、头晕、外周水肿、腹泻、体重增加、贫血、血肌酐升高、感觉异常、周围神经病变、恶心、呕吐、口干、腹痛、AST/ALT/ALP 升高、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、皮疹、关节痛、肌肉疼痛、高尿酸血症和视力模糊等。特别注意间质性肺病(1.6%)、心脏毒性(QT 间期延长、心力衰竭、室性早搏或心肌炎,4.8%)、认知障碍及共济失调(28.6%)。
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