盘点：晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展
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肺癌发病率及病死率在各种恶性肿瘤中均位居榜首，在各种肺癌类型中，NSCLC患者高达85%。近年来，靶向治疗在NSCLC领域取得了较大进展。针对特定致癌驱动基因阳性的晚期NSCLC患者，相较于传统含铂双药化疗，分子靶向治疗可取得更为理想的治疗效果，患者生活质量得到明显改善。
靶向治疗
▶ EGFR：三代EGFR-TKIs挺进一线
EGFR是受体酪氨酸激酶ErbB家族的一员。活化的EGFR可通过信号转导激活PI3K-AKT-mTOR、STAT、MAPK等通路，最终导致细胞增殖和肿瘤发生。PIONEER研究指出，NSCLC患者EGFR突变率约51.4%，最常见的EGFR突变为19外显子的缺失和21外显子L858R的突变，T790M的突变多与耐药突变有关。
2003年吉非替尼的问世，开启了第一代EGFR靶向药治疗NSCLC的时代篇章。目前，NMPA获批的EGFR靶向药有奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。在FLAURA III期研究中，将一线奥希替尼与标准第一代EGFR-TKIs进行比较，奥希替尼显著改善了PFS（18.9个月 vs. 10.2个月；HR=0.46；P＜0.001），且耐受性良好。奥希替尼在用药9-13个月后也会产生耐药性，迄今报道的对第三代EGFR-TKIs耐药机制包括EGFR C797S突变、EGFR L718Q突变以及HER-2、MET和ERBB的扩增，其中最常见的是C797S的突变。第四代EGFR-TKIs EAI045和JBJ-04-125-02在抗EGFR突变肺癌的体内和体外实验模型中，均显示出良好的抗肿瘤效果，但仍需要更多的研究去证实。
▶ ALK：ALK-TKI迎来三代同堂
ALK是一种间变性淋巴瘤激酶。Soda等首次在肺癌中发现了EML4-ALK基因融合，后来EML4-ALK被证实是NSCLC的发病机制之一。ALK融合约占NSCLC的5%，EML4-ALK融合是最常见的类型。融合后，ALK的酪氨酸持续表达激活了下游信号通路，促进肿瘤的增殖和转移。近年来，ALK抑制剂发展迅速。
洛拉替尼是第三代ALK-TKI，是一种小而紧凑的大环抑制剂。CROWN研究显示，对比一代ALK-TKI，洛拉替尼组的PFS显著改善（HR=0.27），三年PFS率高达63.5%，相当于疾病进展或死亡风险降低73%；64%的患者在3年后无疾病进展，ORR为77%。此外，洛拉替尼治疗将颅内进展率降低92%（HR=0.08）。在基线检查时有可测量脑转移的患者中，洛拉替尼治疗组的颅内ORR为83%，颅内CR为72%；在基线无脑转移患者中，洛拉替尼治疗的颅内进展率降低了98%（HR=0.02）。2022年4月，NMPA批准洛拉替尼单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。第四代ALK-TKI TPX-0131可能会降低对多种ALK-TKIs耐药突变的敏感性，包括溶剂前沿、铰链区、看门人和复合突变等。除了对大多数单一耐药突变敏感外，TPX-0131对G1202R+L1198F、G1202R+L1196M、L1196M+L1198F、G1202R+C1156F等复合突变也有效。而另一种第四代ALK-TKI NVL-655，显示出脑外显率，为脑转移患者的治疗开辟了新的前景，同时可避免脱靶CNS不良事件。
▶ ROS1：耐药突变的挑战与希望
2007年在NSCLC中首次发现ROS1突变，突变率为1%-2%。突变是由于ROS1受体酪氨酸激酶基因重排，导致该通路的持续激活。ROS1在结构上与ALK高度相似，所以一些ALK抑制剂也可以用于治疗ROS1突变。
PROFILE 1001研究显示克唑替尼用于ROS1融合患者ORR为72%，PFS为19.2个月。一项II期研究显示，塞瑞替尼一线用于30例ROS1阳性患者ORR为67%，中位PFS为19.3个月，DCR为87%；然而，塞瑞替尼的耐受性较差，不良反应多于克唑替尼。与前两种药物相比，洛拉替尼有很强的穿透血脑屏障的能力，在I/II期临床研究中，69例ROS1阳性NSCLC患者一线使用洛拉替尼的ORR为62%，克唑替尼治疗耐药后二线使用洛拉替尼患者的ORR为35%，接受过多种ROS1抑制剂治疗的患者后线使用洛拉替尼的ORR为13%。
▶ NTRK：不限癌种，开启靶向治疗元年
NTRK基因融合已被证实与多种实体瘤的发生发展密切相关，其在NSCLC中的发生率约为0.2%，且通常不与其他常见致癌驱动基因重叠。原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂在NTRK基因融合阳性的实体瘤中表现出了良好的疗效和安全性，难治性NSCLC患者可从中明显获益。
拉罗替尼是一种针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，对不同种类肿瘤均有抑制肿瘤生长的作用。LOXO-TRK-14001、SCOUT和NAVIGATE三项临床试验的汇总数据显示，拉罗替尼的ORR达75％，其中22％的患者达CR，53%的患者达PR。基于该汇总数据，2022年4月拉罗替尼获得NMPA批准用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。此外，ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2三项临床试验的汇总分析结果显示，在54例NTRK融合阳性实体瘤患者中，恩曲替尼一线治疗的ORR为57%，中位DoR为10个月。基于该汇总数据，2022年7月恩曲替尼获得NMPA批准用于治疗NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤成人及12岁以上儿童患者。
▶ BRAF：双药联合方案疗效更优
BRAF基因位于KRAS下游，在MAPK通路中编码丝氨酸蛋白激酶，调控MAPK/ERK信号通路。BRAF突变在NSCLC中的发生率为1.5%-3.5%，而BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，其中V600E突变最为常见，患者的预后差，生存期较短。国内外研究显示，NSCLC中的BRAF突变在男女比例和吸烟状态等方面的差异并不一致，而在病理学类型上，BRAF突变（尤其是BRAF V600E突变）的NSCLC患者均以腺癌为主。
2022 WCLC上公布的达拉非尼+曲美替尼治疗中国人群BRAF V600E突变阳性NSCLC的研究结果显示，中位随访时间为5个月，在18例接受治疗的患者中，独立评审委员会（IRC）和研究者评估的ORR均为75%，中位DoR、PFS和OS尚未达到。2022年3月，达拉非尼+曲美替尼获得NMPA批准用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者。
▶ MET：迈进靶向进阶之路
在NSCLC中，间质表皮转化因子（MET）基因最常见的突变是14外显子跳读和MET基因扩增。En-gelman等发现MET的扩增可以驱使HER3活化PI3K，导致吉非替尼耐药，因此这一途径可能是导致EGFR耐药的因素之一。Bean等研究表明MET扩增是除了EGFＲ T790M以外独立存在的突变型。
赛沃替尼是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂，其在中国注册临床研究结果显示，在70例MET14号外显子跳跃突变（METex14 SA）的肺肉瘤样癌（PSC）和其他类型NSCLC患者中，赛沃替尼治疗的中位TTR为1.4个月，ORR为49.2%，DCR为93.4%，中位PFS为6.9个月，中位OS为12.5个月。基于该项研究结果，2021年6月，NMPA批准赛沃替尼用于治疗METex14 SA的晚期NSCLC患者。目前，Capmatinib和Tepotinib在美国已经获批，但在国内尚未获批上市。II期VISION研究显示，在152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中，Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示，Capmatinib在初治患者中的ORR为67.9%，在经治患者中的ORR为40.6%。此外，特异性双抗和抗体偶联药物（ADC）药物在MET突变NSCLC领域也有新进展。
▶ RET：高选择性抑制剂开启新征程
2011年Ju等首次在NSCLC中发现RET融合突变。RET基因还编码受体酪氨酸激酶，其融合后可自我磷酸化，增强信号转导功能，从而促进肿瘤发生发展。KIF5B-RET融合见于1%-2%的NSCLC患者。近年来，特异性RET抑制剂在国内外的临床研究中均显示出了出色的疗效。
LIBRETTO-001研究旨在评估塞普替尼治疗RET驱动型癌症患者的疗效，NSCLC人群最新研究结果在2022年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布。研究结果显示，NSCLC人群的ORR为84.1%，中位DoR为20.2个月，中位PFS为22个月。在247例经治患者中，ORR为61.1%，中位DoR为28.6个月，中位PFS为24.9个月。而LIBRETTO-321研究旨在评估塞普替尼在中国RET突变晚期实体瘤患者中的疗效与安全性，纳入77例RET基因突变晚期实体瘤中国患者，其中包括47例RET融合阳性晚期NSCLC患者。所有NSCLC患者的ORR为69.2%，其中初治患者的ORR为87.5%，经治患者的ORR为61.1%；在中位随访时间为9.7个月时，94.4%的患者仍持续缓解。2022年10月，基于全球研究LIBRETTO-001的大样本数据和LIBRETTO-321研究的中国人群数据，NMPA批准塞普替尼用于RET融合阳性晚期NSCLC。
ARROW研究旨在评估普拉替尼在RET融合阳性NSCLC、RET突变型MTC和其他RET融合的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性，共入组528例RET突变的肿瘤患者进入剂量递增和剂量扩展研究，其中281例为RET融合阳性NSCLC患者。结果显示，在初治ITT人群中（n=75），ORR为72%，在既往接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者（n=136）中，ORR为59%，颅内缓解率为70%。该研究最新数据在《肿瘤学年鉴》上发表。2021年3月，NMPA批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。
▶ HER-2：ADC药物的划时代进步
人类表皮生长因子受体2（HER-2）突变在NSCLC中发生率约2%-4%，以女性、非吸烟、肺腺癌中多见，HER-2 20外显子的插入突变为主要突变类型。HER-2突变患者治疗效果欠佳，2018年NCCN指南取消推荐曲妥珠单抗和阿法替尼单药治疗HER-2突变的NSCLC患者，目前仅推荐ADC药物治疗该部分患者。
DESTINY-Lung01研究旨在评估DS-8201在既往接受过治疗的HER-2突变NSCLC患者中的疗效和安全性，结果显示，6.4mg/kg DS-8201治疗的ORR为55%，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。相关研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上。2022年8月，FDA批准DS-8201用于HER-2突变的NSCLC二线治疗（全球首个获批用于HER-2突变NSCLC药物）。
▶ KRAS：从不可成药到蓬勃发展
鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）是RAS蛋白家族之一，位于细胞膜内面，具有内在GTP酶活性，KRAS蛋白通过与GTP结合后被活化，参与调节细胞的生长、增殖。KRAS基因突变后其编码的p21蛋白活性降低，失去内在GTP酶活性，从而使得信号传导一直处于激活状态，持续刺激细胞生长、发育、增殖，引起细胞恶变。由于KRAS蛋白体积较小，表面呈光滑的球形结构，缺乏小分子结合口袋，KRAS靶点一直被视为“不可成药”。
CodeBreaK 100/101研究旨在探索Sotorasib联合免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗既往未接受过KRAS G12C抑制剂、无活动性脑转移的晚期KRAS G12C突变阳性NSCLC患者的疗效，该研究最新数据在2022 WCLC年会上公布。在所有接受治疗的患者（n=58）中，ORR为29%，包括2例完全缓解和15例部分缓解；疾病控制率为83%；中位缓解持续时间为17.9个月；Sotorasib联合免疫疗法的中位OS为15.7个月。免疫初治和免疫经治患者的治疗反应相似。2021年5月，FDA批准Sotorasib用于既往接受过至少一种全身系统性治疗的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。
在KRYSTAL-1研究中，Adagrasib用于KRAS G12C突变晚期/转移性NSCLC患者的ORR为43%，DoR为8.5个月，中位PFS达6.5个月，中位OS达12.6个月，且安全性可控。2022年12月22日，NCCN发布了2023年首版NSCLC临床实践指南，首次推荐TKI类新药Adagrasib用于KRAS G12C突变NSCLC治疗，这是继Sotorasib后的又一更新，拓展了KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗选择。
免疫联合靶向治疗
近年来，以ICIs为代表的免疫治疗药物广泛应用于肺癌领域，改变了晚期NSCLC的治疗模式。然而，越来越多的证据表明，并非所有患者都能从免疫单药中获益，联合疗法可能有助于提高治疗效果。基于此，免疫联合靶向治疗方案在晚期NSCLC中进行了诸多探索，并取得了较大进展。
2020年5月26日，FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及2个周期的铂类双药化疗用于一线转移或复发的NSCLC患者。III期CheckMate227研究显示，最低随访时间为13.0个月，在PD-L1≥1%的患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的中位OS（17.1个月）明显优于化疗组（14.9个月）；在PD-L1<1%的患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的中位OS（17.2个月）也优于化疗组（12.2个月）。进一步的亚组分析显示，无论PD-L1表达水平及TMB的高低，联合治疗组患者的OS均优于化疗组。
在随机、III期CheckMate 9LA研究中，纳入未接受过治疗、组织学证实为IV期、ECOG体能状态评分为0-1、EGFR/ALK突变阴性的58例亚洲复发性NSCLC成人患者，其中28例被随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗+基于组织学的2个周期化疗组（观察组），30例被随机分配至4个周期的单独化疗组。研究结果显示，在2020年3月9日数据库锁定时，OS的最低随访时间为12.7个月，观察组OS更优（HR=0.33，95%CI：0.14-0.80），中位PFS更长（8.4个月 vs. 5.4个月）（HR=0.47，95%CI：0.42-0.69，P<0.01）。尽管CheckMate 9LA研究中亚洲人群样本量较小，且单独化疗组后续免疫治疗率较高，但与单独化疗相比，观察组一线治疗的疗效包括OS均有所提高，且安全性可控。
2020年5月29日，FDA批准雷莫芦单抗联合厄洛替尼用于伴EGFR 19外显子缺失或21外显子突变（L858R）的转移性NSCLC的一线治疗。该获批基于III期RELAY研究，研究纳入来自北美、亚洲、欧洲的449例EGFR 19外显子缺失或21外显子突变（L858R）患者。结果显示，该联合治疗方案可明显降低41%的疾病进展或死亡风险（HR=0.59，95%CI：0.46-0.76，P<0.0001），且联合治疗组中位PFS（19.4个月）明显长于对照组（12.4个月）（HR=0.59，95%CI：0.46-0.79，P<0.0001）。
讨论
随着靶向治疗的发展，晚期NSCLC的治疗策略已经转变为针对不同患者的特征和基因分型开展不同治疗模式的个体化精准治疗。对于驱动基因阳性晚期NSCLC，靶向治疗显著延长了患者的生存期，极大地改善了患者的预后。
靶向治疗药物选择的依据是基因检测，当靶向治疗耐药后需再次活检以明确病理类型，如为NSCLC，可再次行基因检测明确基因突变状态。当标本不可及或者患者不愿意再次活检，可检测循环肿瘤 DNA（ctDNA），以指导临床治疗。如果没有检测到有意义的突变，可以根据具体情况选择化疗、化疗联合免疫治疗、化疗联合抗血管生成治疗、免疫联合抗血管生成治疗等等。
针对NSCLC的治疗日新月异，患者的生存时间也越来越长，未来，仍需克服治疗过程中出现的获得性耐药和不良反应问题，更深入地探索靶向药物治疗的耐药机制，为晚期NSCLC患者带来更多生存获益。
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