肺癌脑转移治疗策略，最全总结都在这里
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20%~65% 的肺癌患者在病程中发生脑转移。来自美国国立癌症研究所的数据显示，NSCLC 患者肺腺癌、鳞癌及大细胞癌发生脑转移的风险分别为 11%、6%、12%。SCLC 患者约 10% 首诊伴脑转移，病程中 40-50% 的 SCLC 患者发生脑转移。
肺癌脑转移患者预后极差，自然平均生存时间仅 1-2 个月。外科手术、放疗、内科系统治疗的发展，成功改善了脑转移患者的预后。
脑转移包括脑实质转移与脑膜转移。脑膜转移较少见，但预后更差。
1、临床表现
1.1脑实质转移
表 1：脑实质转移临床表现
1.2脑膜转移
表 2：脑膜转移临床表现
2、治疗原则
肺癌脑转移的治疗，应在全身治疗的基础上，进行脑转移的针对性治疗，包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗等。其治疗目的为改善患者症状、提升生活质量，最大程度延长患者的生存时间。
2.1NSCLC 患者脑转移的治疗
2.1.1无症状的 NSCLC 脑转移
无症状患者，可先行全身治疗：
1）EGFR 突变阳性患者，优先推荐第 3 代和第 1 代 EGFR-TKIs 靶向治疗，如奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼等。
2）ALK 融合突变阳性患者，优先推荐第 2 代 ALK-TKIs 治疗，如阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。第 1 代 ALK-TKI 如克唑替尼也为可选方案。
3）ROS1 融合突变阳性患者，推荐克唑替尼治疗。
4）EGFR/ALK/ROS1 突变阴性，或驱动基因状态未知的伴脑转移患者，可参考《IV 期原发性肺癌中国治疗指南（2021 年版）》及 CSCO、NCCN 等相关指南。
2.1.2有症状 NSCLC 脑转移
• 有症状脑转移而颅外病灶稳定的 NSCLC 患者，应积极局部治疗：
• 脑转移瘤数目 ≤3 个，可考虑：手术切除；SRT；SRT 联合 WBRT。
• 脑转移瘤数目＞3 个，可行 WBRT 或 SRT。
2.2SCLC 患者脑转移的治疗
初治无症状的 SCLC 脑转移患者，可先行全身化疗后，再行 WBRT。
有症状的 SCLC 脑转移患者，应积极行 WBRT。预期生存时间＞4 个月的患者，可采用序贯 SRT 或同步加量的调强放疗，对脑转移灶进行更高剂量的治疗。
既往接受过全脑预防性照射（PCI）等 WBRT 的复发患者，再行 WBRT 时应谨慎评估，或对复发病灶采用 SRT 放疗。
3、外科手术治疗
外科手术较内科治疗、放疗的优点在于：
• 全部切除脑转移瘤可迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激。
• 获得肿瘤组织，明确病理诊断。
• 外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。
3.1外科手术适应症
1）活检术：明确病理诊断，指导后续治疗。
① 肺原发灶隐匿或原发灶明确但取材困难；
② 肺原发灶病理明确，但脑部病灶不典型或难于诊断；
③ 明确是肿瘤坏死或复发，评估前期放疗或内科治疗的疗效。
2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合手术切除，需综合考虑肿瘤数目、大小、部位等。
脑转移患者均为晚期，手术应谨慎。
① 脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者，适合外科手术切除。
② 虽为单发，但对放化疗敏感的病理类型，如 SCLC，可不首选手术。但当转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者，应急诊手术，为下一步治疗争取机会。
③ 多发脑转移瘤外科手术治疗目的尚存争议。一般认为，肿瘤数目 ≤3 个、手术能完全切除，则能获得满意疗效。＞3 个脑转移病灶的，应首选 WBRT/SRT，但肿瘤卒中/梗阻性脑积水等危及生命时应急诊手术。
④ 肿瘤大小：转移肿瘤最大径＞3 cm 的，一般不适合放射治疗，宜选择手术。肿瘤最大径＜5 mm，尤其位于深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或内科治疗。肿瘤最大径 1-3 cm，则综合评估。
⑤ 对于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术。
4、放射治疗
4.1WBRT
WBRT 是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，其对颅内亚临床病灶有一定控制作用，但受正常脑组织剂量限制，难以根治颅内病变。约 1/3 脑转移患者 WBRT 后颅内病变未得到控制，WBRT 仅可延迟 0.5-1 年颅内新发病灶的出现，甚至部分患者 WBRT 治疗中出现颅内新发转移灶。
对于 NSCLC，鉴于治疗手段的丰富、脑转移进展的延迟，对于就医条件许可、随诊方便的 NSCLC 脑转移患者，应尽可能推迟 WBRT，留作挽救性治疗手段。
4.1.1WBRT 适应症
WBRT 的适应症包括：
1）NSCLC 脑转移患者立体定向放疗（SRS）失败后的挽救治疗。
2）＞3 个病灶的 NSCLC 脑转移患者的初始治疗，联合 SRS 局部加量。
3）NSCLC 脑转移患者颅内病灶切除术后的辅助治疗。
4）广泛脑膜转移的肺癌患者应综合使用 WBRT 与椎管内化疗，对有脊膜转移的患者可行全脑全脊髓放疗。
5）广泛期 SCLC 伴脑转移的患者，无论有无症状，无论病灶数目，均可行 WBRT。SCLC 患者发生脑转移时，WBRT 通常为首选治疗手段。
6）SCLC 患者既往接受过 PCI 治疗，之后出现脑转移的，可慎重权衡后，再次选择 WBRT。
4.1.2WBRT 的剂量
总体认为，大部分肺癌脑转移患者 WBRT 照射剂量和分割剂量为 30 Gy（分 10 次完成）和 40 Gy（分 20 次完成）。
对预后差的脑转移患者，如多发、老年患者，可考虑予 20 Gy（分 5 次完成）的短疗程 WBRT 分割方案。
全脑全脊髓放疗的剂量和分割方式为：全脑 40 Gy（2 Gy/次，分 20 次完成）、全脊髓 36 Gy（1.8 Gy/次，分 20 次完成）。
4.1.3WBRT 的不良反应
WBRT 可致神经认知功能损伤，主要表现为短期和长期记忆力下降，可能与海马结构损伤相关。
将海马区最大照射剂量限制在 9-16 Gy，可降低认知功能下降的发生率。
4.2SRT
脑转移 SRT 包括 SRS、分次立体定向放射治疗（FSRT）、大分割立体定向放射治疗（HSRT）。
4.2.1SRT/FSRT 适应症
1）单发直径 4-5 cm 以下的转移瘤（SCLC 除外）的初程治疗。
2）≤4 个转移灶的初程治疗。
3）WBRT 失败后的挽救治疗。
4）颅内转移灶切除术后的辅助治疗。
5）既往接受 SRS 治疗的患者疗效持续时间超 6 个月，且影像学认为肿瘤复发而非坏死，可考虑再次 SRS。
6）局限的脑膜转移灶，可在 WBRT 基础上局部加量。
4.2.2SRT 注意事项及推荐意见
SRT 在多发脑转移瘤的治疗中锋芒初露，但接受 SRT 治疗的患者颅内远处失败率高于 WBRT，因而对于多发脑转移患者，初程 SRT 后需密切随访复查（每 2-3 月 1 查），并对颅内转移风险进行分层。
颅内转移高危因素包括：＞4 个转移灶、颅外疾病未控制、转移灶体积＞6 cm3、原发灶诊断和脑转移诊断时间＜60 个月等。
推荐高危患者行 SRT 联合 WBRT，反之则行单纯 SRT。
大体积病灶（＞3 cm），单次 SRS 难以达到良好的局部控制，且治疗毒性明显提高，建议采用 FSRT。FSRT 单次剂量建议 3.5-4 Gy，总剂量 52.5-60 Gy。
对于体积巨大的病灶，可采用分段放疗，给予 40-50 Gy 后，休息 1-2 个月，待肿瘤缩小，再行补量。
术后行术区局部调强适形放疗（术区较大者）或 FSRT 治疗很有必要，尤其对于一般情况良好、颅外疾病控制可、预后较好的患者。
4.3同步加量放疗
对不适合 SRS，但预期生存时间较长的患者，可采用 WBRT 联合转移灶同步加量的调强放疗技术（IMRT）。
放疗 1 个月内的增强 MRI 发现脑转移灶距海马＞2 cm，可使用保护海马的同步加量技术，保护记忆和认知功能。
5、内科治疗
5.1NSCLC 脑转移患者的化疗
传统观点认为，化疗药物难以穿透血脑屏障对颅内转移灶产生抗癌活性。但化疗仍是 NSCLC 脑转移患者重要治疗手段之一。
培美曲塞＋铂类对 NSCLC 脑转移患者颅内病灶有控制作用，可带来生存获益。
替莫唑胺的活性烷化剂前体，可透过血脑屏障。对既往接受 WBRT 或全身化疗的脑转移患者，可应用替莫唑胺改善生存。替莫唑胺 ± 其他化疗药物，与 WBRT 序贯或同步使用，尤其在同步使用时，可提高颅内病灶 DCR。
5.2SCLC 脑转移患者的内科治疗
建议对广泛期 SCLC 伴无症状脑转移患者，一线优先全身化疗，化疗结束后或脑转移进展时考虑 WBRT。
含铂化疗仍是广泛期小细胞肺癌的治疗基石。放疗是治疗 SCLC 脑转移的可靠手段。
近年来，虽有新药、新的治疗方案带来生存裨益，但 SCLC 脑转移患者的内科治疗并未取得突破性进展。
一线治疗中，IMpower133、Caspian 研究证实 Atezolizumab 或 durvalumab 联合 EP 化疗，可将 2 年 OS 率拉升至 22%。2 个研究均纳入了少量伴脑转移患者。IMpower133 亚组分析显示，Atezolizumab 的加入并不能带来额外的获益。Caspian 则显示，伴脑转移患者，化疗联合 durvalumab 较单纯化疗，有望带来额外生存获益（hazard ratio：0.79）。
二线治疗中，Lurbinectedin 单药二线治疗 SCLC（NCT02454972），ORR 达 35.2%。其因此获 FDA、EMA 批准用于复发 SCLC 的治疗。但该Ⅱ期研究排除 CNS 累及的患者。PASSION 研究中，免疫（卡瑞利珠单抗）＋阿帕替尼治疗复发 SCLC，在敏感、耐药人群中 ORR 分别为 37.5%、32.3%，但该研究入组排除活动性脑转移患者。因而 Lurbinectedin、卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼的颅内抗癌活性无法合理评价。
此外，阿帕替尼后线治疗广泛期 SCLC，脑转移亚组 ORR 为 20%。安罗替尼治疗 SCLC 脑转移灶也有一定疗效。
5.3分子靶向治疗
靶向治疗是 NSCLC 脑转移患者重要治疗手段。
5.3.1EGFR-TKIs
5.3.1.11-3 代 EGFR-TKIs
不同 EGFR-TKIs 治疗 NSCLC 脑转移患者，颅内缓解率存在差异。
第 1 代 EGFR-TKIs 包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。
厄洛替尼血脑屏障渗透率及脑脊液浓度明显高于吉非替尼，但在临床研究中，两者的颅内 ORR 无明显差异。
第 2 代 EGFR-TKIs 包括阿法替尼、达克替尼。
阿法替尼一线颅内 ORR 达 72.9%，二线为 35%。但在 LUX-LUNG7 研究中，阿法替尼对比吉非替尼，在治疗 EGFR 突变 NSCLC 基线伴脑转移患者时，OS 无显著差异。
第 3 代 EGFR-TKIs 包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。
奥希替尼较吉非替尼、阿法替尼，其在脑组织中可达更高的药物浓度。FLAURA 研究中，基线伴脑转移的 NSCLC 患者，接受奥希替尼一线治疗取得的 mPFS 较吉非替尼明显更长（19.1 VS 10.9 月）。AURA3 研究则证实，奥希替尼治疗 EGFR T790M 突变阳性 NSCLC 患者，其 ORR、mPFS 较化疗明显更优。对脑膜转移的患者，奥希替尼二线治疗的 ORR 可达 62%。
5.3.1.2EGFR-TKIs 的联合治疗
1）联合放疗
EGFR-TKIs 联合放疗被认为较单药 TKI 治疗更优，但仍待更进一步的证实。
一代 EGFR-TKIs 颅内活性有限，联合放疗可能改善 OS。3 代 TKI 的颅内活性得到明显提升，此时同期放疗是否仍有意义？
Thomas NJ, etal 的研究中，接受 EGFR-TKI 单药（奥希替尼）治疗的患者，较 EGFR-TKI＋放疗，在疗效数据上并无差异（至进展时间：8.5 VS 6.9 月；至颅内进展时间：14.8 VS 20.5 月）。在一线治疗人群中，亦无差异。由此研究人员认为，部分患者接受奥希替尼治疗时可考虑推迟局部放疗。
2）联合抗血管生成靶向药物
EGFR-TKIs＋抗血管生成药物具备改善生存的潜力，如 NEJ-026、CTONG-1509 研究等。该联合方案治疗 Exon21L858R 突变也展现出不俗实力。
Tzu‑Hsuan Chiu, et al 的真实世界研究中，EGFR 突变、伴脑转移 NSCLC 患者接受 1 代 EGFR-TKI＋BEV 联合治疗，较 TKI 单药虽未延长 PFS，但 OS 显著提升（61.3VS 34.2 个月），并降低死亡风险。
FLAURA 研究证实了 3 代 TKI 奥希替尼的巨大优势，但奥希替尼＋抗血管生成靶向药物并不能做到 「 强强联合 」，WJOG-8715L、BOOSTER 研究的失利让该联合用药思路变得扑朔迷离。
5.3.2ALK-TKIs
ALK-TKIs 包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等。
相较化疗，ALK-TKIs 对颅内病灶的控制率更佳。
阿来替尼对比克唑替尼的Ⅲ 期研究中，阿来替尼治疗脑转移的数据更优（ORR：81% VS 50%）。克唑替尼耐药后，后线使用阿来替尼，其颅内 ORR 达 64%。
塞瑞替尼治疗脑转移 NSCLC 的颅内 ORR 在 30-70%。无论既往是否经克唑替尼治疗，塞瑞替尼均显示较好的颅内疗效。
克唑替尼治疗后进展，后线采用恩莎替尼治疗，其颅内 ORR 达 70%。
布加替尼一线治疗基线伴脑转移 ALK 融合阳性 NSCLC，颅内 ORR 较克唑替尼明显更优（78% VS 29%）。
洛拉替尼一线治疗基线伴脑转移 ALK 融合阳性 NSCLC，颅内 ORR 较克唑替尼明显更佳（82% VS 23%），颅内 CR 率高达 71%！
5.3.3ROS1-TKIs
克唑替尼是目前国内唯一批准的 ROS1-TKI，可作为 ROS1 阳性 NSCLC 伴脑转移患者的治疗选择。
2019 年 PROFILE 1001 研究生存数据的更新，再次展现了克唑替尼的非凡实力，51.4 个月的 OS 继续夯实其作为经典一线用药的循证数据。
表 3：ROS1 阳性 TKI-naïve aNSCLC 一线靶向 TKIs 疗效数据概览
5.3.3.1伴脑转移 ROS1 重排阳性 aNSCLC 的一线 TKI 选择
克唑替尼光环之外的短板在于，其对颅内病灶的控制有限，临床数据欠缺。
回顾性研究发现，CD74-ROS1 重排患者更易发生脑转移。
基线脑转移 ROS1 阳性 aNSCLC 的一线 TKI 选择，额外需具备较好的颅内活性。
克唑替尼、塞瑞替尼控制 CNS 病灶的疗效有限。
洛拉替尼在 Ⅱ 期研究中 ，一线/二线给药，均取得不俗的颅内 ORR，使得洛拉替尼成为脑转移 ROS1 阳性 aNSCLC 靶向治疗的一个重要选择。
Entrectinib 在临床研究中，一线治疗 TKI-naive 患者，ORR 达 77%，颅内 ORR 为 55%。鉴于其整体疗效出色，且对颅内病灶控制率高，Entrectinib 获 FDA 批准用于 ROS1 重排阳性 aNSCLC 患者的一线治疗，推荐用于伴 CNS 转移的患者。
「后浪」Repotrectinib 在 TRIDENT-1 研究中表现惊艳，其对 TKI-naïve 患者的颅内 ORR 达 100%，对 TKI 治疗后耐药患者的颅内 ORR 为 50%，研究正在进行中。
5.3.3.2脑转移 ROS1 阳性 aNSCLC 的二线 TKI 选择
约 30% 的患者在一线克唑替尼治疗期间发生 CNS 转移，文献报道约 47% 患者在克唑替尼治疗期间以 CNS 进展为首发或单独的进展病灶。
NCCN 指南推荐恩曲替尼二线用于克唑替尼治疗后、出现中枢神经系统进展的患者。
洛拉替尼在Ⅱ期研究中，对 TKI-naïve 及克唑替尼治疗后耐药患者均取得不错的颅内 ORR，结合整体 ORR 及其他疗效数据，使得洛拉替尼成为克唑替尼耐药 ROS1 阳性 aNSCLC 二线合理选择。
「 后浪 」Repotrectinib 是新一代 ALK、ROS1、NTRK 融合抑制剂，其在 TRIDENT-1 研究中，对 TKI 治疗后耐药患者的颅内 ORR 为 50%，颇具潜力。
5.3.4抗血管生成靶向药物
对症治疗脑转移、脑水肿时常用到糖皮质激素。长期、大剂量运用激素的不良反应不容忽视，此外在免疫治疗时代，使用免疫检查点抑制剂的同时运用激素，可能削弱免疫疗效。
基础及临床研究发现，贝伐珠单抗既可针对肿瘤生长机制发挥抗癌作用，也可同时缓解脑水肿。BRAIN 研究中，联合使用贝伐珠单抗在未削弱安全性的情况下，带来额外的治疗优势。
贝伐珠单抗可抑制脑转移瘤的进展及癌细胞增殖，但并无一致的确切证据，证实其可降低恶性肿瘤脑转移的风险。
有意思的是，临床研究发现，贝伐珠单抗可有效改善脑水肿，安罗替尼也有类似效果。面对伴脑转移、脑水肿的肿瘤患者，在激素、甘露醇以外，单药或联用抗血管生成靶向药物是合理的选择。
5.3.5免疫治疗
抗 PD-1/PD-L1 单抗治疗肺癌脑转移具有一定疗效。
回顾性研究显示，nivolumab 单药 ≥2 线治疗 NSCLC 脑转移患者的颅内 ORR 为 9-28.1%。
Pembrolizumab 单药一线及一线后治疗 PD-L1≥1% 的 NSCLC 脑转移患者，颅内 ORR 为 29.7%。KEYNOTE-189 研究中，pembrolizumab 成功延长脑转移患者的 OS（19.2 VS 7.5 月）。
2020 年《Lung Cancer》发表 Wakuda K, et al 的前瞻性研究，认为 PD-L1 高表达、基线伴脑转移患者，Pembrolizumab 一线单免治疗安全有效。Giulio Metro, et al 的回顾性研究显示，PD-L1 高表达人群一线使用 pembrolizumab 治疗，颅内 ORR 为 67.5%。但相较无脑转移患者，基线脑转移患者的疗效数据受到负面影响（TTF：4.2 VS 10.8 月，OS：9.9 VS 26.5 月）。
免疫药物（ICIs）治疗脑转移的有效性仍待更多前瞻性研究进一步验证。
5.3.6鞘内注射
鞘内注射直接将药物注入蛛网膜下腔，给药途径包括腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物、经 Ommaya 储液囊行脑室内化疗。后者安全性更佳。
鞘内化疗是 NSCLC 脑膜转移的重要治疗手段，对脑实质转移尚无确切支持证据。
鞘内注射的常用药物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派。
5.3.7对症治疗
1）颅内高压：脑转移导致颅内压升高可诱发头痛、呕吐等，属肿瘤急症。
应积极使用甘露醇、甘油果糖、呋塞米降低颅压。
糖皮质激素如地塞米松可减轻脑水肿，有助改善生活质量，但不改善预后。需注意，接受 ICIs 治疗的脑转移患者，同期使用激素，其 PFS、OS 可能更差。
2）控制症状：包括抗癫痫和镇痛治疗。
抗癫痫药物并不能降低无癫痫症状 NSCLC 脑转移患者的癫痫发作风险，故一般仅用于有癫痫发作的患者，不做预防性应用。
头痛患者可予止痛对症处理。
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