治疗EGFR 20ins突变的新药：sunvozertinib（DZD9008)
sunvozertinib（DZD9008) 进行了两项 1 期临床研究（WU-KONG1，NCT03974022 和 WU-KONG2，CTR20192097）。WU-KONG1 正在美国、澳大利亚、韩国和中国台湾进行，WU-KONG2 正在中国大陆进行（图 1）。一、过程
2019 年 7 月 9 日至 2021 年 4 月 3 日，共102 名（患者人口统计数据见表 1）EGFR 或 HER2 突变 NSCLC 患者接受了 sunvozertinib（DZD9008)的临床治疗，其中 54 名和 48 名患者分别来自 WU-KONG1 和 WU-KONG2 研究。分别有 43 名、54 名和 5 名患者被纳入剂量递增、扩展和受食物影响队列。102 名患者中有 62 名 (60.8%) 为 EGFR 外显子20ins。截至 2021 年 4 月 3 日，剂量递增队列的已经结束，剂量扩展和食物影响队列仍然开放。
在剂量递增队列中，探索了 sunvozertinib（DZD9008) 的五个剂量水平，50、100、200、300 和 400 mg，每天一次。基于剂量递增队列中的安全性、耐受性和疗效，选择三个剂量水平（200 mg、300 mg 和 400 mg）进行扩展。在数据截止日期前，剂量扩展三个剂量中仍有 6、28 和 3 名患者在接受 sunvozertinib（DZD9008) 治疗。
中位年龄为 59 岁，102 名患者中有 57 名 (55.9%) 为女性，101 名患者 (99%) ECOG 评分≤1 。先前治疗的中位线为 3 ，93 名患者 (91.2%)之前接受过至少一种化疗。102例患者的突变类型包括EGFR外显子20ins（61%，62/102），EGFR敏感突变（4%，4/102），EGFR T790M（1%，1/102），EGFR敏感/T790M双突变（6% , 6/102)、EGFR 罕见点突变 (1%, 1/102) 和 HER2 外显子20ins (28%, 28/102)。
表1
二、副作用
在剂量递增队列中，sunvozertinib（DZD9008) 可耐受高达 400 mg。两名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)，其中一名来自 300 mg 队列的患者，出现了 3 级腹泻和呼吸窘迫综合症，另一名来自 400 mg 队列的患者，出现了 3 级心律失常。
在所有剂量水平中，34 例 (33.3%) 经历了研究人员评估的≥ 3 级药物相关 AE(不良事件）。24 人 (23.5%)、16 人 (15.7%) 和 6 人 (5.9%) 因药物相关的不良反应 分别中断、减少和停药剂量（表2）。最常见的 TEAE不良反应 (> 10%) 列于（图2）中。 相关腹泻和皮疹分别发生在 53.9% (55/102) 和 40.2% (41/102) 的患者中，而≥ 3 级腹泻的发生率仅为 4.9% (5/102)，没有患者经历≥ 3 级皮疹。根据剂量递增队列中的安全性和耐受性数据，400 mg 被定义为最大耐受剂量 (MTD)，并选择 200 mg 至 400 mg 用于剂量扩展。
表2
图2
三、评估
从剂量递增 (n = 40) 和扩展队列 (n = 24) 的患者中获取血浆样本用于 分析。在所有剂量水平 (50 mg - 400 mg) 中，sunvozertinib（DZD9008) 在单次口服给药后血药浓度达峰时间为4-7小时，重复给药后的血药浓度达峰时间为5-6小时。每日一次给药后，sunvozertinib（DZD9008) 的血浆浓度在 15 天左右内接近稳态。由于其半衰期约为 50 小时，重复给药与单次给药相比，药物累积量约为 3 倍.
56 例 EGFR exon 20 ins 患者可进行疗效评价，在剂量≥ 100 mg的在所有剂量水平下，患者客观缓解率（ORR）为41.1%，完全缓解率（CR）为37.5%，在推荐的 2 期剂量 200 mg 和 300 mg 下，ORR 分别为 45.5%（已确认，45.5%）和 48.4%（已确认，41.9%）（表 3）。在剂量扩展队列中，200 mg 至 400 mg 的最佳和确认的 ORR 为 47.4%（已确认，44.7%）。
表3：来自 WU-KONG1 和 WU-KONG2 研究的汇总数据。数据截止日期：2021 年 4 月 3 日。研究人员评估了肿瘤反应。
ORR：客观反应率。
在不同的 EGFR 外显子 20ins 亚型中观察到抗肿瘤功效（图3）。
图3
在脑转移患者或先前接受过amivantamab 治疗的患者中观察到 PR（在 4 名先前接受过 amivantamab 治疗的患者中，有 2 名患者出现部分缓解，在23例脑转移患者中有7例缓解）（图4A），截至数据试验数据发布为止，中位随访时间为 4.2 个月，中位缓解持续时间 > 3.5 个月，最长缓解持续时间 > 8 个月，23 例患者中有 15 例（65.2 %) 正在进行治疗并且仍然有反应（图4B），中位随访时间为 5.6 个月，中位无进展生存期 > 4 个月。
图4A:按剂量水平、分子亚型、amivantamab 或波齐替尼治疗和脑转移的缓解情况制作的动态图（图中可以看到之前接受波奇替尼治疗的两位患者无效）
图4B
此外，在 EGFR 致敏突变、EGFR 致敏/T790M 双突变和 HER2 外显子 20ins 的患者中也观察到了 sunvozertinib 的初步抗肿瘤活性（图5）。
凭借这些数据，sunvozertinib 被美国 FDA 授予突破性疗法认定，用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的 EGFR 外显子 20插入的 NSCLC 患者。未来的研究肯定会在更大规模的接受过 amivantamab或接受过 EGFR20ins 其他抑制剂治疗的患者中证实 sunvozertinib 的抗肿瘤活性。
总之，临床前和 1 期临床数据均表明 sunvozertinib 具有良好的安全性/耐受性和疗效特征，这将能保证其在 EGFR 外显子 20ins 治疗方面的持续性优势。另外，sunvozertinib 已经在中国大陆开展临床招募，期待为我国EGFR 20ins的患者带来更好的生存预后。
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