低蛋白血症、胸腔积液……MET-TKI不良事件处理建议
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靶向治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）的综合治疗中占据重要地位。
近年来，除了经典的EGFR、ALK、ROS等研究较为透彻的驱动基因靶点外，间质上皮转化因子（MET）14外显子（MET ex14）跳跃突变的靶向治疗研究也取得了令人瞩目的成果。
作为NSCLC第四常见的基因突变类型，MET ex14跳跃突变常见于老年患者，并且与患者的不良预后显著相关。随着 MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）的获批使用，MET ex14跳跃突变的治疗前景也日渐明朗，另一方面这类药物的不良事件（AE）管理也变得日趋重要。
MET-TKI药物概述
目前，国内外可用于靶向MET ex14跳跃性突变治疗的相关药物主要有４个，即克唑替尼，卡马替尼，特泊替尼和赛沃替尼，其中克唑替尼属于Ia型小分子抑制剂，而卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼Ib型小分子抑制剂。后者的抑制作用对比前者更强，脱靶率更低（图1）。
图1 MET ex14跳跃性突变靶向药物MET-TKI临床研究与疗效评价
1.特泊替尼
VISION研究表明，在纳入疗效分析的99名患者中，46%的患者获得客观缓解（95%CI 36%-57%），疗效持续时间约1年（中位时间 11.1个月）。
基于获益人群性队列（n=275）的数据的数据分析显示,人群的独立审查的客观缓解率（ORR）为 49.1%（95%CI 43.0%-55.2%），疗效持续时间为时间为13.8个月（95%CI 9.9-19.4）。
2.卡马替尼
GEOMETRY mono-1研究结果表明，在纳入分析的128名患者中，既往接受过一线或二线治疗的患者ORR为41%（95%CI 29%-53%），而既往仅接受过一线治疗和初治的患者ORR分别为48%（95%CI 30%-67%）和68% （95%CI 48%-84%）。
后续披露的研究结果显示，既往接受过一线或二线治疗的患者（n=100）独立审查ORR为44.0%（95% CI 34.1%-54.3%），而初治的患者（n=60）ORR则为66.7% （95%CI 53.3%-78.3%）。
3.赛沃替尼
NCT02897479研究结果显示，纳入疗效分析的患者（n=70）的ORR为42.9%（95%CI 31.1%-55.3%）。
4.克唑替尼
PROFILE 1001研究结果显示,纳入疗效分析的患者（n = 65）的ORR为 32%（95%CI 21%-45%）。
表1：MET ex14跳跃突变主要靶向药临床研究一览
MET-TKI的AE不容忽视
目前可供应用的于临床的MET ex14跳跃性突变靶向药物的总体AE发生率大致相当，常见的AE主要包括液体潴留（外周水肿、胸腔积液），低蛋白血症、肝酶异常（ALT/AST升高）、胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻等）等，常见AE及发生率见表2。
表2 MET ex14跳跃突变靶向药物常见AE
注：ALT：谷丙转氨酶;AST：谷草转氨酶
MET-TKI不良反应如何处理？
1.外周水肿
发生特点：
① 外周水肿是MET-TKI最常见的不良反应，多呈迟发性（8周-5个月不等），且为轻度至中度水肿，好发于老年用药人群。
② 外周水肿的发生机制不明，需要鉴别与其他疾病引起的水肿相鉴别：如心源性、肝源性、肾源性水肿及局部继发的淋巴结水肿；此外还需要与其他药物引起的外周水肿相鉴别：如化疗、抗抑郁药、降压药、激素、抗病毒药物等。
处理建议：
① 重视早期的预防，以避免期避免药物的减量和利尿剂的使用。预防措施包括：用药期间使用护腿长袜、抬高床位、减少食盐摄入，并辅以水肿淋巴结按摩。
② 对于出现外周水肿的患者，鼓励期保持日常活动，适当增加运动量。进行专门的锻炼，同时密切监测皮肤情况，避免损伤发生。此外，还可考虑酌情使用利尿剂及淋巴引流（手动或机械）。
③ 对于预防及治疗干预不佳的患者，应考虑靶向药物剂量减少、中断或间歇给药方案。
2.低白蛋白血症
(1)发生特点：
①发生机制不明，可能与肿瘤患者本身的血管同楼性、血清白蛋白水平及半衰期缩短有关。MET-TKI引发的水肿导致血浆渗透压的降低也可能是低蛋白血症的诱因之一。
② MET-TKI引发低蛋白血症多为轻度至中度。需要与肝、肾功能异常引起的低蛋白血症相鉴别。
(2)处理建议：
① 对于非MET-TKI引起的低蛋白血症要进行及时对因治疗。
② 酌情输注白蛋白及使用利尿剂有助于短期内缓解病情，防止病情恶化。
3.胸腔积液
(1)发生特点：
胸腔积液发生机制不明，有案例报道显示MET-TKI引起的胸腔积液细胞学特征以淋巴细胞为主。
(2)处理建议：
① 患者使用MET-TKI期间若出现胸腔积液，首先要排除由于疾病进展引起的胸腔积液可能。此外，其他抗癌疗法，如化疗和放疗也可能引发胸腔积液，同样需要加以鉴别。推荐通过胸腔穿刺术和细胞学检查加以鉴别。
② ≥3级胸腔积液推荐减少MET-TKI的使用剂量或中断治疗。
4.胃肠道反应
(1)发生特点：
文献报道MET-TKI导致的胃肠道大都数为为轻到中度，其发生率从高到低分别为：轻度至中度恶心（26%-46%）、呕吐（6%-29%）、腹泻（9%-39%）和便秘（20%）。
(2)处理建议：
① 推荐将MET-TKI与食物同服，以减少胃肠道反应。MET-TKI导致的轻到中度胃肠道反应通常不需要进行药物减量或者停药，而对于≥3级胃肠道不良反应则应考虑药物减量或停药。
② 对于用药后出现腹泻的老年患者要加以重视，注意排除其他诱因。
5.血肌酐升高
(1)发生特点：
使用MET-TKI后的血肌酐升高，通常与MET-TKI抑制肌酐转运体有关，并不提示肾功能损害。一般情况下，服用MET-TKI 会使血肌酐水平较正常基线升高20%-25%，多表现为轻度-中度升高。
注：肌酐通过借由药物转运体，如有机阴离子转运体2（OAT2）、有机阳离子转运体2（OCT2）、OCT3、多药毒素挤压蛋白1（MATE1）、MATE2-K等通过肾小球过滤和肾小管分泌进入尿液。
(2)处理建议：
① 在治疗的最初几个月对患者肾功能进行密切的监测，以便MET-TKI药物剂量的调整或停药。如患者血肌酐在使用MET-TKI短期内迅速升高，但停药后迅速下降（≤1 周）并恢复到正常值，通常提示MET-TKI对肌酐转运体的抑制而非肾功能损害。
② 建议必要时肾病专科协助评估，以系统评价患者肾功能情况。
③ 可考虑使用胱抑素C（Cystatin C）作为监测肾功能的指标。CysC的血清浓度变化不受炎症、感染、肿瘤及肝功能等因素的影响，与年龄、性别、饮食、体表面积、肌肉量无关，具有较高的敏感性和特异度。
④ 如有可能，推荐测量其他评价肾小球滤过率的指标，如51铬-乙二胺四乙酸（Cr-EDTA）及125I碘酞酸盐。
6.肝酶异常
(1)发生特点：
与MET-TKI相关的肝酶异常（ALT/AST升高）多为轻度-中度，通过情况下是可逆的。
(2)处理建议：
① 用药期间密切监测患者肝功能，对于轻度无症状患者通常不需要MET-TKI的减量及停药。
② 基于循证医学证据，国内2015版《药物性肝损伤诊治指南》尚不推荐预防性使用保肝类药物以减少药物性肝损伤的发生。建议在使用药物期间，特别是用药的前 3 个月加强生化检测，及时发现肝损并给予合理的治疗。
7.间质性肺病
(1)发生特点：
与MET-TKI用药相关间质性肺病（ILD）罕见，但一旦发病病情进展较为迅速。MET-TKI相关性ILD需要与肿瘤疾病进展、自身免疫性ILD及其他药物（如免疫检查点抑制剂）引起的ILD相鉴别。
(2)处理建议：
① 对于考虑药物导致的ILD患者，建议请肺病专科协助诊治。
② 积极完善相关检查，如肺活检、肺功能检查、支气管肺泡灌洗和支气管镜检查以协助诊断，并启动激素治疗。
8.其他不良反应
图2 MET ex14跳跃性突变靶向药物MET-TKI其他不良反应
注意MET-TKI与其他药物间相互作用
MET-TKI药物在体内代谢依赖于肝脏的细胞色素P450酶（包括CYP1A2、CYP2C8、CYP3A4）和P糖蛋白（P-gp）等酶的参与，因此MET-TKI用药期间若联合使用以上酶的底物药物、抑制剂或诱导剂均可能对MET-TKI的疗效产生影响。
表3 MET-TKI代谢特点及注意事项
表4 MET-TKI合并用药影响
此外，常用食物如柑橘、杨桃、葡萄柚和葡萄柚汁等会影响细胞色素P450活性，服药期间避免进食。
小结
MET-TKI 作为NSCLC MET ex14 跳跃突变的重要治疗选择，疗效值得肯定，尽管目前的研究证据表明MET-TKI的不良反应整体具有良好的耐受性，但临床医生在应用该类药物时仍需加强对其不良反应的管理，重视不良反应的早防早治，以期进一步裨益于患者。
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