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2018肺癌大事件-吴一龙（广东省人民医院）
首先我们一起看一下2017年的大事件：
-2017年度进展，仍然体现在靶向治疗和免疫治疗
-靶向精准治疗向早期拓展
-中国的突破性研究局限于EGFR通路
-新的结果提出了更多新的研究方向
从2018年的重要研究图我们可以看到，去年没有小细胞肺癌的版块，今年增加了小细胞肺癌版块。这图中的数据告诉我们，现在I期、II期、III期、IV期和小细胞肺癌中研究各占的比例是多少。
首先我们来看占24%的早期可手术的NSCLC病人里面，今年值得特别关注的重大试验有哪些。
第一个是CTONG 1103研究：
-把新辅助靶向治疗用到手术前，那么很多人会问，这个1103研究跟去年报道的1104研究有什么不同。首先研究的设计是不同的，1104研究的术后辅助瞄准的人群是一定可手术切除且把握非常大的患者，一般是N1的病人。而新辅助治疗的不同是，我们外科医生看完病人，从理论上不应是可手术的，但技术上又是可能切除的病人，所以我们瞄准的是N2的病人。所以我们这样的设计把潜力可切除的跟可切除的全部包括在一起了。
-1103研究是靶向放到了手术前的治疗，N2的病人我们可以看出来，首先给病人做头对头的比较靶向厄罗替尼跟化疗两个周期的治疗，治疗后做手术，做完手术后，也是这个研究非常特别的地方，即是给病人吃靶向药吃一年，而化疗多做两个周期，所以准备来讲这是一个围术期的研究。最后我们来看看结果，终点指标是ORR：54.1% VS 34.3%，是20%的差距，但非常遗憾统计学P值是边缘状态：0.08. 但是我们可以看到，把外科医生非常关注跟病人的预后相关的几个指标全部放到一起，第一个，我们看到ORR，MPR，手术切除率，边缘的完整切除，淋巴结降期。这几个重要的指标我们看到靶向全面超越靶向治疗，数据非常漂亮。
另外PFS率靶向治疗也完全超越化疗，PFS是21个月 VS 12个月，提高了10个月。因此这个研究结果出来后，受重视的程度超过辅助靶向治疗，被ESMO大会列为新闻发布，公布后连续大概有7-8个国际上的网站都做了采访。他们为什么关注度如此高？因为像这样的研究，以后是非常难做的，因为是术前的辅助治疗。那么这个研究虽然主要终点没有达到，但所有的终点指标给我们提供了未来的研究方向。所以这是一篇我们觉得非常重要的研究。
今年出了靶向重要是在这个地方，我们可以看到PD-1用在术前的辅助治疗。我们从这个图里可以看到非常关键的两个地方，非常重视的一个概念：MPR（主要的病理缓解）。用PD-1单抗Nivolumab来做这个治疗效果非常明显：MPR 45%。
-然后我们可以看到非常有意思的地方，如果用RESIST标准 RR 10%。这个研究给我们提供这样的概念，过去我们常常用影像学来做评价的话，对于免疫治疗来讲可能是不太准确的。因为很多病理学缓解在影像学没有反应出来。这个研究结果出来之后，大家感到非常惊讶研究的瀑布图太漂亮了，几乎所有的病人疗效都很好，是不是真的是这样。那么在这些所有的疗效图都显示出一个非常好的趋势。
在今年的ESMO大会上，报道了NEOSTAR研究（Nivolumab），也是一样，但这个研究跟新辅助不同的地方是单药的免疫治疗对比两个免疫联合治疗。MPR是31%, RECIST标准RR 22%。病理学的缓解一样的超过了影像学了的缓解。而治疗瀑布图没有1103的好看。
NADIM研究也是新辅助免疫治疗，但这个是把化疗跟免疫治疗联合一起。关键结果：MPR 80%，RECIST标准RR 70%。所以很多人在评价这个研究时说，历史上第一个新辅助治疗达到了这么高的MPR，跟RECIST非常不同，但是也很接近。
LCMC3研究（Atezolizumab)-新辅治疗：单药MPR 22%，RECIST标准RR 7%。
那么从2018年的靶向和免疫治疗的新辅助治疗中我们得到哪些重要的启示呢？
1、CTONG1103是第一个新辅助靶向治疗头对头研究，我们看到了所有的参数包括PFS、RR、MPR、R0切除全面的超越了化疗。
-Tony’s MOK教授评价“If we will ever have a phase III study on this patient group?
想像不到我们还需要再做一个III期临床来验证吗？可能再也没有了。这个试验可以取代这样的结果。
2、那么我们看Check-point inhibitors为这些可手术的病人做了些什么，已经包括了从过去的单药，已经扩展到了单药联合化疗。这样的全面扩展。短短一年的时间把新辅助可能的模式全面覆盖一遍。我们今天问的一个问题是，我们强调的MPR，那么MPR能否转化成生存的获益？那我们需要时间来看。这个问题今天我们没办法回答。理论上是可以，但终究可不可以，我们还没有看到最终的结果。这是新辅助治疗给我们带来的启示。
那么在这个热潮之下，我们来看看，现在全球有多少在做的新辅助治疗？
1、第一个CA209-8D8，Phase II研究，这是施贵宝专门为中国病人量身打造的新辅助治疗的研究。总共入组48例。但是他们的设计非常特别。包括了术前加术后的免疫治疗。而过去的所有研究只是看术前。这是第一个。
2、医科院肿瘤医院领头做的信迪单抗的新辅助治疗，也接进完成一半的病人入组。这个研究只集中在术前的部分。
3、另外还有Checkmate 816（施贵宝）、Keynote671（默沙东）、IMpower030（罗氏）这三个研究也是进行中，计划入组的病例数非常多。
在未来的3-4年期间，当这些研究完成的时候，我们就可以得出结论，免疫治疗在新辅助治疗中的地位是怎么样的。那为什么大家热衷把它做到新辅助治疗，而对辅助治疗虽然也在做，但热衷程度不太强呢？最最 关键的问题在于新辅助治疗让我们能够在比较短的时间看到结果。这是第一点。第二点是，我们能够获得大量的手术标本进行深入的研究。我相信经过这么多的研究后，我们可能在机制方面和微观方面等都会得出一个明确的方案。
这是第一大块。
第二部分内容：不可手术的NSCLC治疗
PACIFIC研究：发表在NEJM，去年公布结果，今年公布OS。
1、总生存曲线从开始到最终都是比安慰剂优越。OS的HR值0.68，意味着减少死亡风险32%。请大家注意，在统计学的设计上，HR低于0.7的，即非常可信。这是第一个数字。
2、这个研究还有一个非常有意思的地方就是：在分组设计里面，我们可以看到在后续治疗里，因为讲到总生存，我们就看看后续有什么治疗，他们在安慰剂组病人里后续接受了免疫治疗。也就是说很多病人是交叉过的。尽管有这样的交叉，它的总体生存还是非常漂亮的。
3、还有一个特别的地方是：把病人分组为PD-L1≧1%和<1%。PD-L1<1%组的疗效不比安慰剂好。因此在全球出现一个非常特别的情况，美国批准Durvalumab作为标准治疗不需要做检测，但欧盟的批准是需要做检测。欧盟的说法是：PD-L1<1%组的疗效不比安慰剂好，因为需做检测。个人认为，可能需要做选择才会更好。假如PD-L1<1%组Durvalumab和安慰剂的两个生存曲线重叠一起的话是不需要检测，但这里安慰剂组的生存曲线超过了免疫治疗，所以认为是需要检测选择病人。
这个研究奠定了III期NSCLC的治疗标准。
那么我们也常常讲，在临床研究里一个试验常常遭到质疑。尽管是多中心的。今年在WCLC上也报道了针对III期的病人的DETERRED研究：II期研究。跟前面的PACIFIC有什么大的不同呢？
1、把免疫治疗从同步放化疗之后，前移到同步放化疗免疫治疗一起做。这也是我们当年在讨论PACIFIC时经常问的问题：我们是不是能够把免疫治疗放到前面来。
2、研究结果显示：免疫治疗OS有优越性。
3、这个研究给了我们一个非常好的信号：免疫治疗可能不是放到后面，可能一开始用它也有很大的作用。
重要性在什么地方：
1、经过两年PACIFIC研究的探讨，今天已经告诉了我们，Durvalumab的PACIFIC模式毫无疑问已经成为III期NSCLC的标准治疗模式。且OS in favor patients with PD-L1≧1%.
PD-L1单抗的治疗往前移的疗效结果也是令人激动的。
那么正在进行的研究有：
1、基石的301研究。
2、AZ也做了一个PACIFIC 5研究，也马上在中国开始。
那为什么要做这两个研究，有一个大的故事：当PACIFIC研究出来之后，我参加了全球的研讨会，会中全球的肺癌专家对PACIFIC研究做了一个梳理之后，我们来看看还有什么问题没有解决的。在会上，我向全世界的专家问了一个问题：在你们的国家，同期放化疗的病人有多少？中国不到30%。如果从放疗30%到70%怎么放呢？美国的回答40%，我听完之后大吃一惊，你美国不是坚持坚持标准治疗吗？你们才40%？意大利 35%，西班牙 30%，英国20%。如果我们一个治疗模式只覆盖一小部分人，我们能够把这个模式作为标准治疗吗？没有人能回答这个问题。我们面对的是小部分人，而把这小部分人的情况变成标准治疗，那做不到同步治疗怎么办？那就产生了以上这两个研究。这两个研究共同的特点是：同期放化疗加上序贯放化疗。我们想把所有的病人能不能覆盖进去。如果这两个研究得到阳性结果，那我们基本能把所有的III期病人全部覆盖。这就是我们正在进行的研究。
第三版块：小细胞肺癌。
IMPower 133研究：2018年12月发表在NEJM。可以用“历史性突破”来形容133研究。从研究设计中我们可以看到在一开始时用PD-L1跟化疗联合使用，治疗后DCR的患者继续使用。很多人对结果评论：OS只提高了1个月左右，但HR 0.77，还是蛮漂亮的。虽然不是很满意，但迈开了重要的一步。
第四版块：非小细胞肺癌（NSCLC）
首先是关于脑转移的研究：为什么在2018年大家对脑转移研究那么重视？主要的问题是脑转移的病人被全世界列为难治性的疾病。也就是说，当我们发现肺癌病人脑转移的时候，确实是会有患者生存不久的感觉。所以在这个地方说研究突破，那也是好的事情。
第一个是AURA 3 Brain: Osimertinib二线治疗脑转移：那今年我们把去年公布的结果之后，今年做一个脑转移的深入分析，我们发表在JCO杂志上。数据有两个因素：一个叫全分析集——把所有的病人放一起分析，另一个叫可评价集——因为脑转移比较特别，有些病人是没有病灶可以评价。所以就归到全分析集。然后把在于1公分的病灶的单独列出来，叫可评价集。
那么在整个结果里可以看到：可评价集里Osimertinib有效率达到了70%.是化疗组31%的两倍以上。
这个研究最大的特点：在二线脑转移患者中靶向跟化疗的头对头比较，结果告诉我们脑转移应保留靶向治疗。
那么同期在JCO上发表了另一篇重要的文章,我们可以看到这个研究图与上一张一模一样。这个是姐妹篇。刚刚的AURA3 是二线，而这个是一线。
Flaura Brain:可评价集里Osimertinib有效率高达91%,意味着对于脑转移病灶基本有效。那么在这个研究里非常有意思的地方在于，它的对手是什么？对手是一代TKI。这个研究也告诉我们第三代TKI比第一代TKI优越性出来了。
总的来说，脑转移研究：一个是跟化疗的头对头比较，一个是跟TKI的头对头比较，Osimertinib都显示了优越性。
那么去年还有一个研究：TKI头对头全脑放疗的研究。也是TKI赢了。那么Brain的研究跟全脑比也好，跟化疗比也好，三代TKI跟一代TKI比也好，TKI都应成为首选的标准治疗。
那以上这些Brain研究还不够，如果我们全部放一起会不会更好？2018WCLC上中国学者发表了，全脑放疗+TKI联合治疗肺癌脑转移的ENTER研究，Phase III。
研究设计：有一个比较大的缺陷，在入组病人时没有专门选突变的病人，包括部分没有突变的病人。当时的立论基础认为厄罗替尼对一些没有突变的病人也有效。但是研究结果告诉我们两者是没有差别的，无论是突变的病人还是没有突变的病人。全脑放疗+TKI对比TKI单药并没有延缓PFS。这个研究实际上已回答了前面两个加到一起好还是不好。
我们为什么要用单药来比较？我们的目的在什么地方？第一我们意识到了全脑放疗当我们病人活得很长的时候，实际上是给病人带来生活质量的损害的。所以我们才把全脑放疗放到前面。这个研究证实了放到前面是不可取的。
-而这个证据明确了，我们再看看META分析。这是世界肺癌大会发表的，专门做一个META分析来看看，所有的脑转移研究放到一起是怎么样：全脑放疗+TKI不能改善OS和IPFSB。所以到今天为止我们的问题都回答得差不多了。
所以对于脑转移的突变患者，没有用过TKI的一定要使用上。如果用了的话，可以用三代取代一代。这是我们今天看到的结果。
精准医学时代肺癌脑转移的治疗：
一、对于EGFR突变肺癌脑转移：
1、小分子靶向药物优于化学治疗
-证据：AURA 3
2、小分子靶向药物优于放射治疗
-证据：BRAIN
1、第三代Osimertinib优于第一代Gefitinib
-证据：FLAURA
二、EGFR TKIs同期联合WBRT不能改善OS和iPFS
-证据：ENTER(WCLC 2018）；Meta分析（Liang WCLC 2018)
三、EGFR TKIs 应优先使用
四、需进一步探索联合使用（化疗）的价值
但是我觉得这个不应该再去探索了，因为化疗太痛苦了。
第五版块：晚期NSCLC里CMET的探索。
对于CMET 的探索是非常有意思的，同样发表在JCO杂志的研究里。Capmatinib 治疗EGFR TKIs CMET扩增耐药。研究设计是：当我们用EGFR TKI治疗时出现CMET的扩增后，我们在原来治疗的基础上加上CMET抑制剂卡马替尼。在这个研究里我们可以看到：
-RR：29%（all pts)
-RR:47%(MET GCN>6)
-RR:325(MET IHC3+)
这个研究在生物标志物不同的几个地方，引出一个概念：CMET扩增可以做为EGFR TKI耐药之后出现了CMET的扩增患者治疗的生物标志物。虽然只是一个II期研究，但刚刚发表在JCO杂志上，在大会公布时，JCO马上约稿发表。
另外在今年ESMO大会公布了我们另一研究的结果，沿袭了上一研究的思路，在EGFR TKI耐药之后出现了CMET的扩增的病人，来加上CMET抑制剂，Tepotinib（默克）。研究大胆的设计了头对头比较：Tepotinib+gefitinib 对比标准化疗。这个研究不好的地方是入组非常慢，超过了原来的设计时间，所以这个研究是提前终止了的。但这个提前终止时，我们可以看到
-分别用IHC、CMET做为标志物，CMET组的PFS达22个月，而化疗只有4个月。如果用IHC作为标志物，是8个月对比 4个月。如果不加选择的话，两组是一样。
所以这个研究从另一个侧面给我们验证了：用CMET扩增作为生物标志物是可行的。
另外：ORR达到70%左右，而化疗的ORR只有一半。
所以我们说2018年CMET的重大突破是：我们确定了用什么样的生物标志物来给我们病人选择。这就是CMET的扩增。
CMET的故事还没完，我们来看一下这些研究：14外显子的鞘突变上。这个研究使用的药物同样是Tepotinib，也是默克的研究。可以用血液或组织来做检测。用血液检测出的CMET扩增患者的ORR为66.7%，用组织检测的ORR为53%，两种不同检测合起来ORR为57.5%。因此CMET扩增使用单药Tepotinib有效率可以达到60%。
另外我们来看一下另一个MET抑制剂INC280来进行鞘突的研究，这个研究非常复杂，把病人分成初治的，和复治的病人。然后来看效果：下面的图是初治病人，上面的病人是复治的病人。结果显示，不管是初治还是复治，CMET是一个非常好的突变靶点。
因此我们总结出今年CMET作为靶点的研究：
1、对于CMET异常肺癌，我们把它表现为三种：过表达、扩增、突变。
-过表达我们可以用免疫组化方法，把3个+作为筛查的工具。
2、CMET扩增是TKI耐药机制之一
3、联合抑制CMET和EGFR通路，是可行的耐药治疗新策略
-证据：INC280研究；Tepotinib RCT（ESMO 2018）
4、CMET exon 14 skipping 可能是新的作用靶点
-证据：Tepotinib（WCLC 2018）； INC 280（ESMO 2018)
5、CMET扩增是否可作为de novo患者的靶点？
明年一个重点研究方向就是看de novo这组病人的效果怎么样。
今年还有两个ALK研究，
第一个发表在NEJM的Brigatinib, 是ALK抑制剂新标准。？我用一个问号：我自己都搞不清楚，为什么NEJM会发表一个中期分析。这是一个中期分析。我想可能是因为Brigatinib的特别：它在很早之前就有这么好的效果，所以它抢先发表了。起码告诉大家，在ALK里面，Brigatinib是一个好的选择。
我们今天所有做研究的人，要注意，你们现在的竞争对手已经不是克唑替尼了。所以现在仍然选择克唑替尼来做对照组，也是短板之一。
ALK融合的研究
-新的ALK抑制剂繁花似锦
-克服ALK耐药从被动变为主动
-Alectinib成为ALK融合肺癌新的治疗标准
其他靶向治疗药物进展：NTRK trial、ALTER303
2018年11月26号，美国FDA批准了larotrectinib用于NTRK基因融合的实体瘤治疗。
2018年5月9号，中国NMPA批准了安罗替尼用于非小细胞的治疗。
重要的启示：
1、First FDA approval of a drug that targets an driver oncogene unstead of tumor type
-证实篮子试验设计的结果也有可能得到FDA的批准
2、First NMPA approval of a drug for 3rd and beyond advanced NSCLC.
免疫治疗版块：免疫检查点抑制剂
目前免疫治疗的研究全面覆盖一线、二线、单药或联合。
2018年：注册临床研究Checkmate 078研究的结果发表，中国第一个CheckPoint抑制剂-Nivolumab于2018年6月15号上市。重要性：改写了中国没有PD1抑制剂的历史。
Keynote 042研究让免疫治疗一线单药IO的治疗扩大人群。
一线联合治疗进入了NEJM时代。
IO+chemo在NSCLC的一线研究重要汇总图：我们可以看到：
-在非鳞癌中，各IO产品的ORR都在50%左右，且各研究均取得了显著统计学差异。说明在非鳞癌一线治疗中，免疫治疗优于化疗是毋庸置疑的。
-在鳞癌中，我们可以看到KN407的ORR 57.9%， IM 131研究的ORR 49%，两者相差10。且IM 131研究没有达到主要的研究终点。这说明免疫治疗一线在鳞的探索中跟化疗的对比还需更多的验证。
在长期生存方面，CM003研究5年生存率达16%, KN010研究的3年生存率23%。都是患者长期生存的希望所在。
免疫治疗带来的重要启示：
1、免疫检查点抑制剂已经成为晚期NSCLC的治疗新标准。
2、NSCLC的一线治疗必须要做PD-L1的检测。
然后我们在PD-1小于1或TMB大于10，我们可以用NIVO或传统的方法。那我们未来工作的方向是新的联合治疗的策略，免疫治疗联合化疗已经没有大的突破了。我们在新的靶点或者是耐药方面做出突破的话，我们才有我们的未来。
2018年天边的那一抹曙光：未来可以对我们有重大影响的是什么？
第一个：LOXO292，RET靶点抑制剂。在这个靶点我们可以看到，这个图让人非常惊奇的是，MSK的Drilion在今年的ASCO报道的，把所有出现RET fusion放到一起时的瀑布图，非常奇怪的看到fusion非常好，Mutation只有在甲状腺癌才有效果，但肺癌的Mutation没有效果。是不是一抹曙光？肯定是。
另外一抹曙光是什么呢？插入突变，EGFR插入突变。这是一个新的药物，这个新的药物是什么呢？是在一个poziotinib。好多病人买药粉。你们可以看一下他们的瀑布图，在这个研究里请大家注意，他第一期的结果有效率跟扩大病例之后出现了差距，扩大病例之后有效率往下降，降到30%-40%。跟原来不一样。所以对于20的插入突变，我们还需要做更多的工作。这是第二曙光。
那第三道曙光是什么呢？这个HER2，用在乳腺癌的T-DM1，出就是曲妥珠单抗。你们可以看到了，有效率44%.另外我们可以看到中位PFS：5个月，95%期间3-9个月。T-DM1，HER2里面，我们可以把乳腺癌的药物使用到肺癌当中。
二、那么我自己很看重的是这个，第四道曙光，强生发明的双特异性抗体，而这个双特异性抗体它是两个臂，一个把EGFR结合起来，一个把CMET结合起来。那么这两个结合起来的抗体，它可以治疗20外显子的插入，可以治疗T790M突变，它居然可以治疗所有的EGFR变化的突变。你看神奇不神奇。我跟他们讨论这个研究方案时，把两个抗体EGFR和CMET放一起时，就没有这样的效果。只有这个双抗体才有这个效果。所以是非常有意思的。可以看这两个病例，一个病例是T790突变的，一个是插入突变的。两个结果都非常有意思。
所以我讲的天边曙光是指太阳会出来的，所以到2020年这些突变的探索会有更多的结果。
本文来源： IO学社
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