驱动基因阳性和免疫治疗是对立的吗；EGFR阳性患者进展后是否可以使用PD-(L)1抑制剂
一、于壮教授：驱动基因阳性和免疫治疗是对立的吗？EGFR和ALK等驱动基因的发现不仅使NSCLC的治疗实现了分型变革，也将单一治疗模式进化至精准医疗时代。目前，对于驱动基因阳性的NSCLC患者的首选治疗方式是靶向治疗，但是靶向治疗耐药情况严重。
临床普遍认为免疫治疗不适合驱动基因阳性的NSCLC患者，医脉通特意邀请了青岛大学附属医院于壮教授撰稿，与大家一起探寻免疫治疗对有EGFR、ALK、KRAS/TP53、STK11 、MET exon14等驱动基因突变的NSCLC患者的作用究竟如何。
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于壮 教授
博士硕士生导师
青岛大学附属医院肿瘤内科主任
青岛大学医学部肿瘤学教研室副主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
山东省医师协会肿瘤科医师分会副主委
山东省抗癌协会肺癌分会副主委
山东省抗癌协会化疗分会副主委
青岛市抗癌协会化疗专业委员会主委
从事肺癌临床综合治疗和实验研究
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）既往被认为是单一疾病，之后根据组织学类型分为腺癌、鳞癌、大细胞癌等。EGFR和ALK等驱动基因的发现使NSCLC的治疗实现了从组织学到分子分型的变革，而治疗模式也从单一病种治疗转换成基于肿瘤的特定组织学和遗传特征的治疗，并从而进入了精准医疗时代。
目前，对于驱动基因阳性的NSCLC患者的首选治疗方式是酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs），然而几乎所有接受TKIs治疗的患者最终都会出现耐药。免疫治疗通过调控机体免疫系统增强抗肿瘤作用，能使部分患者长期获益，多种免疫检查点（如PD-1/PD-L1等）抑制剂已被获批用于晚期NSCLC患者的二线乃至一线治疗。但是免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中的疗效仍不明确。
1.EGFR
● EGFR突变阳性患者免疫治疗获益不明显
Lee等进行的Meta分析纳入CheckMate 057、KEYNOTE-010和POPLAR三项临床试验，评估免疫检查点抑制剂（nivolumab, n=292; pembrolizumab, n=691; atezolizumab, n=144）作为EGFR突变晚期NSCLC二线治疗与化疗（多西他赛，n=776）相比的总生存（OS）。结果显示，在总体患者（n=1903）和EGFR野生型患者（n=1362）中，免疫检查点抑制剂能显著延长患者OS（P＜0.0001)，但在EGFR突变型患者（n=186）中，OS无明显差异（P＜0.81)。
Gainor等的回顾性研究中也发现，EGFR突变或ALK融合的患者PD-1/PD-L1抑制剂的疗效比野生型患者差，客观缓解率（ORR）分别为3.6%和23.3%。Abdel-Rahman等进行的Meta分析同样发现，吸烟和EGFR野生型患者接受PD-1/PD-L1抑制剂疗效更好。这些研究均表明，免疫检查点抑制剂在EGFR突变阳性患者中作用不突出。
在Yoshida等进行的日本单中心数据研究中，24例EGFR突变阳性NSCLC接受了nivolumab治疗。单变量分析表明更高的布林克曼指数、前期更短的EGFR-TKI缓解持续时间（<6月）、罕见EGFR突变与更长的无进展生存期（PFS）相关，多变量分析提示罕见EGFR突变是nivolumab疗效的独立预后因素，可能是因为罕见突变和重度吸烟患者的肿瘤突变负荷更高。
● EGFR突变伴PD-L1高表达人群可从免疫治疗中获益
最新发表的前瞻性开放标签的II期单臂ATLANTIC研究，纳入444例至少进行了二线治疗（包括含铂方案化疗或TKI治疗）的晚期NSCLC患者。按照EGFR/ALK突变状态和PD-L1表达水平，将患者分成3个队列（队列1：111例EGFR+/ALK+ NSCLC ，PD-L1≥25%或＜25%；队列2：265例EGFR-/ALK- NSCLC，PD-L1≥25%或＜25%；队列3：68例EGFR-/ALK- NSCLC，PD-L1≥90%），对比分析durvalumab对不同EGFR/ALK突变状态和PD-L1表达水平NSCLC患者的疗效。结果显示EGFR-/ALK-NSCLC患者（队列2和3，n=333）中的疗效优于EGFR+/ALK+ NSCLC 患者(队列1，n=111)，而PD-L1≥25%的EGFR-/ALK-患者疗效优于PD-L1＜25%患者，ORR 达12.2%。
在BIRCH II期研究中的PD-L1高表达（TC2/3或IC2/3）患者中，EGFR突变的患者ORR为31%，而EGFR野生型ORR只有22%，但EGFR突变中PD-L1表达高的患者相对较少，大约只有5%。在CheckMate 012研究中，8例EGFR突变NSCLC患者中，有4例对nivolumab+ipilimumab产生应答，其中1例PD-L1≥1%，3例PD-L1≥50%。Gainor等的回顾性研究中EGFR突变/ALK融合NSCLC患者PD-L1表达水平低和CD8+TILs浸润少，这也许可以解释为何突变型疗效差于野生型。这些结果均提示PD-L1表达水平低可能是EGFR突变患者的免疫治疗疗效差的原因，而EGFR突变伴PD-L1高表达人群可能仍适于免疫治疗。
● EGFR突变伴T790M阴性可从免疫治疗中获益
Haratani等将EGFR突变阳性NSCLC患者TKI治疗耐药进展后，按获得性耐药机制分为T790M突变阳性组/阴性组并接受nivolumab治疗，结果显示T790M突变阳性的患者中位PFS显著低于T790M阴性的患者，且T790M突变阴性的患者肿瘤中PD-L1的表达量更高，提示T790M阴性组较T790M突变阳性组更可能从nivolumab治疗中获益，可能是因为T790M阴性患者PD-L1表达水平更高。评估nivolumab对比卡铂+培美曲塞化疗方案治疗EGFR突变的TKI耐药（非T790M突变阳性）非鳞NSCLC患者疗效的WJOG8515L（UMIN ID：000021133）随机对照研究正在进行。
由此可见，并不是所有的EGFR突变阳性NSCLC患者TKI耐药均不适于免疫治疗。通过对PD-L1表达和耐药机制的筛选，或许可以发现可以从免疫治疗中获益的EGFR突变阳性 NSCLC患者。在IMpower150试验中，EGFR突变阳性 NSCLC患者接受atezolizumab+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗后PFS显著改善，提示免疫联合治疗也许是EGFR突变阳性NSCLC患者的重要治疗手段。
2. ALK
虽然ATLANTIC研究将EGFR突变和ALK重排的患者放在同一队列中，但进一步研究表明，两者免疫生物学性质可能有所不同。ALK重排的NSCLC患者PD-L1高表达的频率高于EGFR突变NSCLC患者，但仅EGFR突变NSCLC患者中观察到durvalumab的活性。因此，免疫检查点抑制剂在ALK重排NSCLC患者中作用不突出。
3. KRAS/TP53
Scheel等对NSCLC患者基因突变与PD-L1表达量相关性分析发现，KARS/TP53突变与PD-L1的表达呈正相关。BIRCH II的研究数据显示PD-L1高表达的NSCLC患者中，KRAS突变的患者ORR为31%，KRAS野生型ORR为22%。吴一龙教授团队发现TP53/KRAS突变会显著增加PD-L1的表达、免疫细胞浸润和肿瘤突变负荷， KRAS/ TP53突变患者在PD-1抑制剂中显著获益，尤其是共突变患者获益更为明显。
4. STK11
STK11是一个调节细胞分裂的基因，研究显示STK11基因突变组中免疫浸润细胞较少。Scheel等研究结果同样发现STK11基因突变与PD-L1表达呈负向关系。这些结果表明STK11突变可能降低免疫治疗疗效。STK11突变和KRAS突变经常共存，KRAS伴随STK11突变可能影响PD-1/PD-L1抑制剂疗效。
5. MET exon14
NSCLC患者中大约有2-4%携带着MET exon14突变，与其他驱动基因相比，MET exon14突变的患者通常有吸烟史，同时有更高的PD-L1表达和更多的肿瘤免疫细胞浸润。但MET exon14突变对免疫疗法的反应不常见，低于靶向治疗观察到的结果，这可能与肿瘤突变负荷不高有关。
6. 免疫检查点抑制剂联合EGFR-TKIs
临床前研究发现小鼠模型中EGFR-TKIs可以增强肺癌对PD-1抑制剂的敏感性。而临床研究表明免疫检查点抑制剂联合EGFR-TKIs疗效尚佳，但毒性突出且各异。
Antonia等人研究中EGFR突变阳性的NSCLC患者给予erlotinib联合nivolumab治疗，ORR可达19%，PFS达24周者占51%，OS达18个月者占64%，并且安全性可耐受。但Ahn等人发现，AZD9291联合durvalumab治疗EGFR突变NSCLC患者中，间质性肺病的发病率高达38% 。Gibbons等人使用gefitinib联合durvalumab治疗EGFR突变NSCLC患者时，3/4级肝酶升高的比率高达40-70%。
多项免疫检查点抑制剂联合EGFR-TKIs治疗NSCLC的临床研究（如NCT02088112\NCT02013219\NCT01454102）正在开展。
除了上述基因，POLE、RAS、MDM2/4等基因也被发现可以影响免疫治疗。不同的基因突变对免疫治疗疗效影响差异显著。基因检测除了用于指导靶向治疗，对免疫治疗疗效预测似乎也有作用。这也进一步提示我们，免疫治疗疗效预测不能仅依赖于PD-L1表达，肿瘤突变负荷、基因突变状态、免疫细胞浸润也需要纳入考虑范围，以期更全面地指导免疫治疗。
二、EGFR阳性患者进展后，是否可以使用PD-(L)1抑制剂？
如果说驱动基因突变是上帝给非小细胞肺癌患者打开了一扇门，那么免疫检查点抑制剂则是上帝给野生型患者打开的一扇窗。EGFR+患者是否可以在使用TKI靶向药物后，又能进一步从免疫检查点抑制剂中得到生存获益呢？这个问题是反复被询问、困扰患者甚至医生的一个常见问题。
首先，我们来看下EGFR+患者使用免疫检查点抑制剂的临床数据。
一项Meta分析纳入OAK、CheckMate 057、KEYNOTE-010和POPLAR等多项临床试验，评估免疫检查点抑制剂作为EGFR+晚期NSCLC二线治疗与化疗相比的总生存（OS）。结果显示，免疫检查点抑制剂能显著延长EGFR野生型患者的OS；但在EGFR+患者中，OS无明显差异（图1）。
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回顾性研究中也发现，EGFR突变患者应用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效比野生型患者差，ORR分别为3.6%和23.3% 。
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其次，EGFR+患者未能从免疫检查点抑制剂中获益的潜在原因和机理是什么呢？
（1）患者存在EGFR突变，肿瘤突变负荷（TMB）低。
对于携带常见驱动基因突变，如EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET等肿瘤患者，患者肿瘤中因为已经存在了一个优势基因，所以其整体TMB较低，因此患者从免疫治疗中获益较低。
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（2）EGFR+ NSCLC，肿瘤PD-L1表达水平低。
全球多中心的EXPRESS研究分析了局晚/晚期NSCLC患者PD-L1表达的真实世界数据，发现EGFR+NSCLC患者的PD-L1表达低于野生型患者。
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Rangachari D等发表在2017年JTO杂志上的一项研究，使用22C3抗体检测PD-L1表达，71例患者中，PD-L1表达≥50%和驱动基因几乎不重叠，EGFR+合并PD-L1高表达的患者在这组回顾性数据中为0%。
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（3）EGFR+ NSCLC患者，免疫微环境为免疫沙漠型，或存在免疫抑制因素。
回顾性研究发现，EGFR+NSCLC患者PD-L1表达水平低，同时CD8+TILs浸润少。
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那么，什么情况下，EGFR+患者可以谨慎考虑用免疫治疗？
（1）EGFR+合并PD-L1高表达人群
前瞻性开放标签的II期单臂ATLANTIC研究，入组至少进行了二线治疗（包括含铂方案化疗或TKI治疗）的晚期NSCLC患者，按照EGFR/ALK突变状态和PD-L1表达水平，将患者分成3个队列，对比分析durvalumab对不同EGFR/ALK突变状态和PD-L1表达水平NSCLC患者的疗效。结果显示EGFR-/ALK-NSCLC患者中的疗效优于EGFR+/ALK+ NSCLC 患者，而PD-L1≥25%的EGFR-/ALK-患者疗效优于PD-L1＜25%患者，ORR达12.2%。
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（2）EGFR+T790M野生型患者可能适合免疫治疗
Haratani等将EGFR突变阳性NSCLC患者TKI治疗耐药进展后，按获得性耐药机制分为T790M突变+/-组并接受Nivolumab治疗，结果显示T790M+的患者中位PFS显著低于T790M阴性的患者，且T790M突变阴性的患者肿瘤中PD-L1的表达量更高，提示T790M阴性组较T790M突变阳性组更可能从nivolumab治疗中获益。
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（3）如果EGFR+患者想选择免疫治疗，可以考虑免疫检查点抑制剂+抗血管生成+化疗这样的联合方案
IMpower150试验中，EGFR+ NSCLC患者接受atezolizumab+卡铂+紫杉醇+贝伐单抗后PFS显著改善，在EGFR+/PD-L1低表达患者中仍有PFS的获益，提示免疫联合治疗也许是EGFR突变阳性NSCLC患者的重要治疗手段。其深层次机理仍在探寻中，推测或许和EGFR和VEGFR通路的cross-talk有关。
由此可见，并不是所有的EGFR突变阳性NSCLC患者TKI耐药均不适于免疫治疗。通过对PD-L1表达和耐药机制的筛选，或许可以发现能从免疫治疗中获益的EGFR突变阳性 NSCLC患者。
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结尾的几句废话：
对于EGFR驱动基因突变患者使用免疫检查点抑制剂的前景，仍在进一步探索中。写到这个话题，突然脑海中冒出小诗一首，来形容对EGFR+ NSCLC患者免疫检查点抑制剂治疗现状的感受：
漫漫征途盘旋上，
峰回路转雾苍茫。
点滴求索探真知，
乌云背后见曙光。
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本文来源：综合自医脉通
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