武田公布brigatinib一线治疗ALK阳性肺癌患者的临床数据；Loxo更新RET抑制剂最新数据
一、超越一线方案 武田公布ALK靶向药用于晚期肺癌结果近日，武田制药在第19届世界肺癌大会上公布了靶向抗癌药Alunbrig（brigatinib）一线治疗间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）的III期临床研究ALTA-1L的更新数据。
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该研究是一项全球性、随机、开放标签、多中心临床研究，入组了275例ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者既往未接受ALK抑制剂治疗。研究中，患者随机分配接受brigatinib（导入期每日一次90mg，之后每日一次180mg）或辉瑞Xalkori（crizotinib，250mg，每日2次）。主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括根据RESIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）、颅内ORR、颅内PFS、总生存期（OS）、安全性及耐受性。在最终的主要终点分析中计划纳入总共约198个PFS事件，以显示brigatinib相对于crizotinib至少有6个月的PFS改善。该研究计划开展两次预先指定的中期分析，对主要终点PFS进行分析，一次是已计划PFS事件的50%时间点，一次是已计划PFS事件的75%时间点。会上公布的主要结果如下所示：
1）在首次中期分析的数据截止时（2018年2月19日），brigatinib和crizotinib治疗组的中位随访时间为11.0个月和9.3个月，两个组分别有69%和43%的患者仍在接受药物治疗。
2）在首次中期分析时，该研究已达到了预定义的优越性阈值：双盲独立审查委员会（BIRC）评估的PFS方面，brigatinib优于crizotinib（HR=0.49，对数秩p=0.0007]）。
3）其他疗效分析数据如下图所示。该研究中，与brigatinib相关的安全概况与美国以外市场的药物处方信息一致。
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目前，Alunbrig尚未获监管批准一线治疗ALK+NSCLC。该研究的首席研究员、科罗拉多大学癌症中心肺癌研究主席Ross Camidge博士表示，ALK+NSCLC肺癌临床治疗在过去10年中已发生了巨大的变化。ALTA-1L研究表明，Alunbrig有望成为一线治疗的关键药物。该研究提供了Alunbrig的一些独特性，包括数据的真实世界适用性；并设计提供了更广泛的患者入组，包括既往已接受化疗的患者。数据显示，Alunbrig在一线治疗中显著优于Xalkori，使疾病进展或死亡风险显著减少一半以上，尤其是在大脑中活性显著。
在全球范围内，肺癌是癌症死亡的主要病因之一，据估计每年有180万人确诊肺癌。NSCLC是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的85%，其中3%-5%病例为ALK基因重排驱动，即ALK阳性。
Xalkori是由辉瑞研发的全球首个ALK靶向治疗药物，主要成分crizotinib作为一种ALK（间变性淋巴瘤激酶）和ROS1（c-ros癌基因1）抑制剂，已被批准用于治疗某些非小细胞肺癌（NSCLC），并正在临床测试其在成人和儿童的间变性大细胞淋巴瘤、神经母细胞瘤和其他晚期实体瘤中的安全性和有效性。该药的上市极大地改变了晚期ALK+NSCLC患者的临床治疗，但病情恶化往往不可避免，当肿瘤对Xalkori无响应后，患者鲜有治疗方案。
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▲ crizotinib分子结构（来自维基百科）
Alunbrig的活性药物成分brigatinib是一种新一代的ALK抑制剂，能够抑制ALK以及ALK融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长。ALK是在NSCLC中发现的第2个治疗靶点，存在于大约3%-5%的NSCLC患者中，尤其是不吸烟的年轻腺癌患者。这些患者的ALK基因往往会与其他基因产生融合，生成ALK融合蛋白，这一突变会导致肿瘤生长。brigatinib由Ariad制药公司发现，武田于2017年2月耗资52亿美元收购Ariad，获得了这款产品。
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▲ brigatinib分子结构（来自维基百科）
在美国市场，该药物于2017年4月获得FDA加速批准，以品牌名Alunbrig上市销售，用于接受Xalkori治疗后病情进展或不耐受的ALK+转移性NSCLC患者的二线治疗。之前，已被FDA授予治疗Xalkori耐药或不耐受的ALK+NSCLC的突破性药物资格，同时也被FDA授予治疗ALK+NSCLC、ROS1+和EGFR+NSCLC的孤儿药资格。
在欧洲监管方面，brigatinib于近日获得了欧盟人用医药产品委员会（CHMP）的支持批准，预计将在未来2-3个月在欧盟获批上市，用于Xalkori治疗后病情进展或不耐受的ALK+转移性NSCLC患者的二线治疗。
二、持久治疗肺癌，Loxo更新RET抑制剂最新数据
日前，Loxo Oncology公司在2018年第19届世界肺癌大会上，宣布了该公司的在研药物LOXO-292，在治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的全球性1/2期临床试验的最新中期结果。试验结果提供了LOXO-292表现出持久活性的初步证据。
在编码RET蛋白激酶的基因上出现的变异包括融合和激活性点突变，这会导致RET信号通路过度激活和无法控制的细胞增长。RET融合在大约2％的非小细胞肺癌中出现，而激活性RET点突变在大约60％的甲状腺髓样癌（MTC）中出现。携带RET融合或RET点突变的肿瘤主要依靠这一激活的蛋白激酶来支持他们的增殖和生存，因此他们对靶向RET的小分子抑制剂非常敏感。
Loxo公司研发的LOXO-292是一种口服，特异性RET抑制剂。它不但能够抑制天然RET信号通路，而且可以抑制肿瘤可能产生的抗性机制。而这些抗性机制是限制其它疗法疗效的重要原因.LOXO-292已经获得FDA授予的突破性疗法认定。
▲肿瘤中RET基因变异的两种主要方式（图片来源：Loxo Oncology公司官网）
在名为LIBRETTO-001的开放标签1/2期临床试验中，携带RET融合的NSCLC患者，RET点突变的MTC患者及其它RET活性上升的癌症患者接受了LOXO-292的治疗。这些患者都已经接受过多种前期系统性疗法0.39％的患者接受过铂基化疗和PD-1或PD-L1抑制剂疗法。
最新的中期数据分析表明，在38名携带RET融合的NSCLC患者中，26名患者出现客观缓解（依据RECIST 1.1）。总缓解率为68％（26/38）（95％CI：51％-83 ％）。在26名出现缓解的患者中，96％（25/26）的患者仍然在接受治疗，92％（24/26）的患者仍处于缓解期。仍在接受治疗的患者的中位随访期为9.5个月。缓解期最长的一位患者已经接受治疗超过14个月。
▲LOXO-292部分临床试验数据（图片来源：Loxo Oncology公司官网）
“我很高兴能够与肺癌世界大会的与会者分享LOXO-292治疗RET融合阳性肺癌患者的疗效，”哈佛大学医学院的医学教授兼丹娜 - 法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）胸部肿瘤学家Geoffrey R. Oxnard博士说：“今天的数据为LOXO-292能够在接受过多次治疗的患者中表现出持久的疗效提供了令人鼓舞的证据。”
本文综合自：新浪医药新闻、药明康德
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