晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国呼吸领域专家共识(2016年版)
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共识全文如下：
晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的传统治疗手段主要为化疗及放疗，近年来常用的一线化疗方案疗效相近，虽仍为基石但已达到了疗效瓶颈，因此，寻求新的治疗药物和手段变得更加紧迫。
近年来出现的小分子靶向药物极大地改善了驱动基因阳性晚期NSCLC患者的生存时间和生活质量，但驱动基因阴性患者的治疗手段仍非常有限。不同于化疗和小分子靶向药物作用于肿瘤细胞本身，抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，可使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新生血管生成，通过联合化疗或小分子靶向药物，从而发挥更好的抗肿瘤作用。近年来抗肿瘤血管生成治疗的理念和药物已用于晚期NSCLC的治疗，目前国际上已将其作为晚期NSCLC的标准治疗选择之一。
在中国已获批用于临床的抗血管生成治疗药物包括靶向血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)通路的贝伐珠单抗和泛靶点的重组人血管内皮抑制素。贝伐珠单抗是国际上使用最为广泛的抗血管生成药物，于2006年首先在美国上市。2013年一项报道汇总了贝伐珠单抗在美国上市以来的真实世界数据。结果显示，与单纯化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗可显著降低患者死亡风险达67%(HR＝0.33，P<0.001)。
目前贝伐珠单抗已被多项国际权威指南推荐用于治疗晚期非鳞NSCLC。在中国，贝伐珠单抗于2015年7月获批晚期非鳞NSCLC的适应证，晚于美国近10年。重组人血管内皮抑制素在中国上市已近10年，但未在其他国家上市，因此尚无国际指南推荐。目前国内尚无专门针对抗血管生成药物使用的指南或专家共识。
为此，中华医学会呼吸病学分会肺癌学组和中国肺癌防治联盟组织国内呼吸领域肺癌专家撰写"晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国呼吸领域专家共识"(简称"共识")，以期推动我国抗血管生成治疗药物的合理使用，进一步提高我国肺癌规范化诊疗水平。
一、方法学
组长及执笔专家根据现有研究资料和临床经验，整理出包含数个关键临床问题的初步文稿，于共识启动会前发给30位核心专家组成员，在启动会上对初稿进行讨论并达成初步共识。此后在全国召开了7场系列分区域研讨会，汇集另外近120位呼吸领域肺癌专业的专家，对相关问题继续进行深入探讨，最终收集所有专家意见，由核心专家组定稿会讨论定稿。
本共识的专家推荐主要基于现有高质量的循证医学证据和经专家广泛认可的临床经验；若某个推荐未获得专家组一致同意时，则文稿中描述为"基于多数(超过50%)专家的观念"。共识最终版获得所有专家组成员的签字确认。所有参考文献均来自于PubMed、EMBASE、万方医学数据库和中国知网，文献检索截止时间为2016年3月22日。
通过检索词"bevacizumab，avastint"和"non small cell lung cancer/exp"在EMBASE数据库中进行检索，共得到5 323篇文献。通过检索词"bevacizumab，avastin"和"non small cell lung cancer"在PubMed数据库中进行检索，共得到870篇文献。去掉重复的文献，共得到5 597篇。
通过检索式"('recombinant endostatin’ OR 'endostar’ OR 'recombinant human endostatin’) AND 'non small cell lung cancer’/exp"在EMBASE数据库中进行检索，共得到148篇文献。通过检索式"(recombinant endostatin OR endostar OR recombinant human endostatin) AND non small cell lung cancer"在PubMed数据库中进行检索，共得到51篇文献。经过去重，共得到171篇。
通过检索式"(摘要：安维汀或摘要：贝伐单抗或摘要：贝伐珠单抗)和(标题：肺癌)"分别在万方医学网和中国知网中进行检索并去重，共得到126篇文献。
通过检索式"(摘要：恩度或摘要：重组人血管内皮抑素或摘要：重组血管内皮抑素或摘要：重组人血管内皮抑制素或摘要：重组血管内皮抑制素)和(标题：肺癌)"分别在万方医学网和中国知网中进行检索并去重，共得到479篇文献。
证据等级及推荐等级标准见表1，表2。
二、抗血管生成治疗药物的发展现状
1971年，来自哈佛大学的Folkman提出了肿瘤生长的血管依赖理论，即肿瘤的发生、发展不仅与肿瘤细胞自身的增殖有关，且离不开肿瘤微环境，尤其是周边血管的支持。2000年Cell杂志更是将持续的血管生成列为肿瘤的6大基本特征之一。传统抗肿瘤细胞增殖治疗的不足使人们重新思考新的肿瘤药物治疗策略，即不仅针对肿瘤细胞，而且要针对肿瘤的微环境，尤其是肿瘤的血管生成，全方位打击肿瘤。我国呼吸领域学者于20世纪90年代开始关注肺癌的抗血管生成治疗。
当前国际上用于晚期NSCLC治疗的抗血管生成药物中，贝伐珠单抗是首个抑制VEGF的抗血管生成药物，该药对晚期结直肠癌、NSCLC、乳腺癌、肾癌、恶性胶质瘤、宫颈癌及卵巢癌等多种实体肿瘤具有显著的临床疗效。
贝伐珠单抗通过三大方式发挥抗肿瘤作用：使现有的血管系统退化、抑制新生血管生长及抗血管通透性，从而使肿瘤微环境重新获得平衡，并辅助化疗药物更好地作用于肿瘤细胞。
另有2个抗血管生成药物Nintedanib和Ramucirumab也在国际上获批用于NSCLC的治疗。Nintedanib是一种口服多靶点血管激酶抑制剂，可同时阻断血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR 1～3)、血小板源性生长因子受体(PDGFR α和β)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR 1～3)，被欧洲药品管理局批准与多西他赛联合用于一线化疗失败后的局部晚期或转移性、复发性NSCLC腺癌的治疗; Ramucirumab是一种单抗类血管生成抑制剂，能够特异性结合VEGFR-2胞外段，被美国食品与药品监督管理局(food and drug administration，FDA)批准与多西他赛联合用于经含铂化疗方案治疗后病情进展的转移性NSCLC的治疗。
重组人血管内皮抑制素是国内自主研发的抗血管生成药物，其作用机制是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来抑制肿瘤新生血管的生成，从而阻断肿瘤的营养供给，抑制肿瘤的增殖或转移，在国内被批准用于Ⅲ/Ⅳ期NSCLC的治疗。
阿帕替尼(Apatinib)是另一个国内自主研发的抗血管生成药物，是靶向VEGFR-2的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，尚未在国内外获批肺癌适应证，但已有小型临床研究结果显示其对晚期非鳞NSCLC有一定疗效，值得关注。
因本共识旨在为中国晚期NSCLC患者推荐规范的抗血管生成治疗方案，所以只针对已在中国批准上市、患者临床可及的药物贝伐珠单抗和重组人血管内皮抑制素展开。
(一)贝伐珠单抗肺癌适应证在国际上的获批及循证医学证据
2006年《新英格兰医学杂志》发表了Ⅲ期随机临床研究ECOG4599，该研究的主要目的是比较紫杉醇/卡铂(PC方案)基础上加用贝伐珠单抗能否提高初治非鳞NSCLC患者的生存期。结果发现，与对照组相比，联合贝伐珠单抗治疗组的有效率(response rate，RR)从15%提高到35%(P<0.001)，无进展生存期(progression free survival，PFS)从4.5个月延长到6.2个月(HR＝0.66，P<0.001)，总生存期(overall survival，OS)从10.3个月延长到12.3个月(HR＝0.79，P＝0.003)，晚期NSCLC患者中位OS首次超过1年。基于该研究结果，美国FDA于2006年批准贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂方案用于晚期非鳞NSCLC的一线治疗，具有里程碑式的意义。
随后，在欧洲进行的Ⅲ期AVAiL临床研究结果证实了贝伐珠单抗与吉西他滨/顺铂联合治疗Ⅲb/Ⅳ期非鳞NSCLC患者的临床疗效。研究结果显示，贝伐珠单抗(15 mg/kg或7.5 mg/kg)联合吉西他滨/顺铂治疗非鳞NSCLC患者的PFS较安慰剂组显著延长，15 mg/kg组、7.5 mg/kg组和安慰剂组的中位PFS分别为6.5、6.7和6.1个月，15 mg/kg组、7.5 mg/kg组相对安慰剂组的HR值分别为0.82和0.75；15 mg/kg组、7.5 mg/kg组和安慰剂组的客观缓解率(objective response rate，ORR)分别为30.4%、34.1%和20.1%。该研究结果进一步验证了ECOG4599研究结果，同时证明贝伐珠单抗与吉西他滨/顺铂联合应用时，其安全性与文献报道结果一致。
(二)抗血管生成治疗药物肺癌适应证在中国的获批及循证医学证据
1．贝伐珠单抗肺癌适应证在中国的获批及循证医学证据：
贝伐珠单抗于2015年7月1日被国家食品药品监督管理总局(China food and drug administration，CFDA)批准用于晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC的一线治疗，其循证医学证据来源如下。
中国晚期非鳞NSCLC患者接受贝伐珠单抗治疗临床获益显著。继ECOG4599和AVAiL研究结果证实贝伐珠单抗能够为欧美人群带来显著生存获益之后，我国亦开展了随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期BEYOND研究，共纳入276例非鳞NSCLC患者，目的是验证贝伐珠单抗＋紫杉醇/卡铂用于中国人群的疗效与全球性研究ECOG4599疗效的一致性。结果显示，贝伐珠单抗组的中位PFS较单纯化疗组显著延长(9.2和6.5个月，HR＝0.40，P<0.001)，疾病进展风险下降了60%；中位OS也同样显著延长(24.3和17.7个月，HR＝0.68，P＝0.015 4)，死亡风险下降了32%；ORR显著提高(54%和26%，P<0.001)，疾病控制率(disease control rate，DCR)分别为94%和89%。该研究结果证实贝伐珠单抗联合含铂双药方案在中国人群中同样有效，在安全性方面未观察到新的不良事件。
BEYOND研究分层分析结果表明，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变型的患者与野生型患者一样，均可从贝伐珠单抗联合化疗方案中明确获益，PFS显著改善，EGFR突变型患者中位PFS从单纯化疗的7.9个月提高到12.4个月(HR＝0.27；95%CI为0.12～0.63)，与EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)类药物的疗效相似。
另一项公布于2014年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)年会的日本Ⅱ期研究结果显示，贝伐珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗EGFR突变阳性的非鳞NSCLC患者，ORR为50%，DCR为100%，接受维持治疗患者的比例为83.3%，中位PFS为10.5个月。以上数据提示，贝伐珠单抗联合化疗可作为EGFR突变型晚期非鳞NSCLC除EGFR-TKI单药之外的另一种一线治疗选择。
BEYOND研究分层分析结果显示，EGFR野生型患者中位PFS从单纯化疗的5.6个月提高到8.3个月(HR＝0.33，95%CI为0.21～0.53)。此外，2015年报道的SAKK19/09研究结果显示，EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者接受4个周期贝伐珠单抗联合培美曲塞/顺铂治疗后，继续贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗的ORR为62%，中位PFS为6.9个月。以上数据提示，含铂双药化疗联合贝伐珠单抗，可使EGFR野生型患者显著获益，无疑给治疗方案有限的此类患者提供了非常重要的治疗选择。
亚裔人群从抗血管生成治疗中获益更多：ECOG4599研究的中位PFS和OS分别为6.2和12.3个月，Zhou等和Sandler等研究的中位PFS和OS分别为9.2和24.3个月，仔细比对不难发现，与西方人群相比，中国晚期非鳞NSCLC患者接受贝伐珠单抗治疗有更大获益。AVAiL研究入组了105例亚裔患者，同样发现亚裔亚组较整体人群获益更多。贝伐珠单抗15 mg/kg组亚裔人群与整体人群的中位PFS分别为8.5和6.5个月。贝伐珠单抗7.5 mg/kg组亚裔人群与整体人群的中位PFS分别为8.2和6.7个月。全球多中心的Ⅳ期SAiL研究也观察到了相似趋势。SAiL研究入组198例中国患者，中国亚组的中位OS为18.5个月(全球人群中位OS为14.6个月)，中位至疾病进展时间(time to disease progression，TTP)为8.8个月(全球人群中位TTP为7.8个月)，均优于全球人群。
以上多项研究结果均显示，亚裔(包括中国患者)晚期非鳞NSCLC接受贝伐珠单抗联合含铂双药化疗比西方人群疗效更好。
2．重组人血管内皮抑制素肺癌适应证在中国的获批及循证医学证据：
2005年《中国肺癌杂志》发表了重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨/顺铂(vinorelbine/cisplatin，NP)方案治疗晚期NSCLC患者的随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究结果。研究结果显示，治疗组与对照组的ORR分别为35.4%和19.5%(P＝0.000 3)，临床受益率(clinical benefit rate，CBR，定义为完全缓解、部分缓解和疾病稳定总的比例)分别为73.3 %和64.0%(P＝0.035)，中位TTP分别为6.3和3.6个月(P＝0.000 0)，中位OS分别为13.8和9.8个月。研究过程中共5例患者死亡，两组的病死率无统计学差异。发生率>10%的不良反应主要包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、恶心、呕吐、便秘、脱发、疲乏及疼痛，但两组比较亦无统计学差异。可以看出，重组人血管内皮抑制素与NP方案联合较单纯NP方案疗效更好，且未明显增加化疗的不良反应。基于此项研究，CFDA批准重组人血管内皮抑制素联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。
另一项Ⅱ期研究探讨了紫杉醇/卡铂联合重组人血管内皮抑制素对比紫杉醇/卡铂治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。研究共纳入126例患者，试验组和单纯化疗组的中位PFS(7.1和6.3个月，P＝0.522)和中位OS(17.6和15.8个月，P＝ 0.696)均无显著差异；ORR分别为39.3%和23.0%(P＝0.078)，DCR分别为90.2%和67.2%(P＝0.004)。研究结果显示，试验组安全性好，未显著增加鳞癌患者的出血风险。
2010年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年会上报道了化疗联合重组人血管内皮抑制素治疗晚期NSCLC的Ⅳ期研究结果。这项多中心、开放性Ⅳ期研究共纳入2 725例晚期NSCLC患者，ORR为23.9%，中位TTP为7.4个月，中位OS为17.6个月。
(三)抗血管生成治疗药物国际和国内指南的推荐
1．国际指南推荐：
(1)贝伐珠单抗：随着Sandler等和Reck等关键研究结果的公布及随后对贝伐珠单抗不断的深入研究，目前该药已逐渐广泛应用于临床。
贝伐珠单抗已被美国国家癌症综合网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、ASCO及ESMO等多项国际权威指南推荐用于治疗非鳞NSCLC。其中NCCN指南推荐贝伐珠单联合一线化疗药物用于晚期腺癌、大细胞癌、组织学类型不明(not otherwise specified，NOS)的晚期非鳞NSCLC(2A类推荐)，及贝伐珠单抗单药用于一线治疗后未进展患者的维持治疗(1类推荐)；ESMO指南推荐贝伐珠单抗联合一线含铂药物治疗晚期非鳞NSCLC(1A类推荐)。
(2)重组人血管内皮抑制素：重组人血管内皮抑制素虽已在我国投入临床使用多年，但尚未被国际指南推荐。
2．国内指南推荐：
(1)2014年3月发表在《中华结核和呼吸杂志》的"晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识(2013版)"推荐：
①对于功能状态评分为0～1分的晚期非鳞NSCLC患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗(紫杉醇/卡铂或吉西他滨/顺铂)基础上联合贝伐珠单抗；
②晚期NSCLC患者可采用长春瑞滨/顺铂联合重组人血管内皮抑制素。
(2)2015年1月发表在《中华肿瘤杂志》的"中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)"推荐在含铂双药化疗基础上可联合血管内皮抑制素作为一线药物用于治疗晚期NSCLC。因当时贝伐珠单抗未在我国上市，故未列入。
(3)2016年1月发表在《中国肺癌杂志》的"中国晚期原发性肺癌诊治专家共识(2016年版)"推荐：
①贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗；
②重组人血管内皮抑制素与化疗联合用于治疗Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。
三、抗血管生成治疗药物用于晚期NSCLC的基本推荐
(一)用法和用量的基本推荐
1．贝伐珠单抗：
静脉注射液分为100 mg和400 mg两种规格，采用静脉滴注的方式给药，首次滴注时间需持续90 min。如果第1次滴注耐受性良好，则第2次滴注的时间可缩短到60 min。如果患者对60 min的滴注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有滴注都可用30 min的时间完成。建议贝伐珠单抗治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。
贝伐珠单抗与含铂双药化疗联合用药最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
贝伐珠单抗推荐剂量为15或7.5 mg/kg，每3周给药1次。具体推荐剂量的依据详见下文"临床实践中常见问题汇总"部分的"剂量选择"相关内容。
2．重组人血管内皮抑制素：
重组人血管内皮抑制素注射液的规格为15 mg/支，临用时将本品加入250～500 ml生理盐水中，匀速静脉滴注，滴注时间3～4 h。与NP化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第1～14 d，每天给药1次，每次7.5 mg/m2(1.2×105 U/m2)，连续给药14 d，休息1周，再继续下一周期治疗，通常可进行2～4个周期的治疗。临床推荐在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。
(二)对临床具体用药的基本推荐
一线治疗推荐如下。
1．结合现有的循证医学证据和临床经验，专家组积极推荐在三代化疗药物(紫杉类、培美曲塞、吉西他滨)联合铂类双药化疗方案的基础上加用贝伐珠单抗用于晚期非鳞NSCLC的一线治疗(证据等级：1，推荐等级：A)
证据描述：根据上文中所述的ECOG4599、AVAiL和BEYOND等研究结果，贝伐珠单抗联合含铂双药化疗药物一线治疗能够降低晚期非鳞NSCLC疾病进展和死亡风险。多个研究及荟萃分析结果显示，贝伐珠单抗联合多种化疗方案均有临床获益。
2．结合现有的循证医学证据和临床经验，专家组推荐在含铂双药化疗方案基础上加用重组人血管内皮抑制素用于晚期NSCLC的一线治疗(证据等级：2，推荐等级：B)。
证据描述：根据上文中所述的中国Ⅲ期注册研究、Ⅱ期研究、Ⅳ期研究及基于偏倚风险较大的研究进行的荟萃分析结果。
四、晚期NSCLC特定人群的用药推荐
(一)EGFR突变晚期非鳞NSCLC患者
在分子靶向治疗时代，根据NSCLC患者的不同基因状态分为不同亚组。对于EGFR突变患者，EGFR-TKI类药物已经成为标准治疗。
2014年发表在《柳叶刀肿瘤学》的随机、对照、多中心Ⅱ期JO25567研究结果显示，纳入的154例晚期非鳞NSCLC随机分配到接受贝伐珠单抗＋厄洛替尼或单用厄洛替尼组，两组的中位PFS分别为16.0和9.7个月(HR＝0.54，P＝0.001 5)，贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗组患者的PFS显著延长。Ⅱ期SAKK19/09研究结果显示，EGFR突变患者接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗的ORR为70%，中位PFS为14个月。2015年ESMO年会报道欧洲学者进行的Ⅱ期BELIEF研究结果显示，厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗高加索裔EGFR突变晚期非鳞NSCLC患者的1年PFS率为56.7%，中位PFS为13.8个月(95%CI为10.3～21.3)，提示EGFR突变患者接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗可明显延长患者的PFS。
结论：对于EGFR敏感突变晚期非鳞NSCLC患者，一线贝伐珠单抗联合EGFR-TKI是除EGFR-TKI单药之外的另一可选的治疗方案(证据等级：2，推荐等级：A )。
(二)伴恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者
1．贝伐珠单抗治疗恶性胸腔积液：
恶性胸腔积液在晚期NSCLC患者中较为高发，15%的患者在诊断时即存在胸腔积液，50%的患者在疾病进展过程中会出现胸腔积液，严重影响患者的生活质量。
恶性胸腔积液与血清或血浆VEGF高表达相关，VEGF在恶性胸腔积液的形成过程中扮演了重要角色，因此贝伐珠单抗对此类患者可能有效。一项日本多中心、单臂、开放性Ⅱ期前瞻性临床研究探讨了贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂静脉注射治疗未经化疗的伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC的疗效。结果显示，伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者接受贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂治疗2～6个周期后，ORR为60.9%，DCR为87.0%，恶性胸腔积液控制率显著高于单纯化疗组(91.3%和78.3%，P＝0.08)。
此外，2项回顾性研究结果也分别证实，贝伐珠单抗联合化疗药物静脉注射能够有效控制非鳞NSCLC患者的恶性胸腔积液，控制率可达到92.3%，胸腔积液的缓解率为71.4%。我国解放军总医院第一附属医院探索了局部使用贝伐珠单抗联合铂类治疗恶性胸腔积液的疗效。研究结果显示，在全身紫杉醇化疗的基础上采用贝伐珠单抗联合顺铂胸腔注射治疗恶性胸腔积液，与对照组(顺铂)相比，ORR显著提高(83.3%和50.0%，P<0.05)，胸腔积液显著减少，患者生活质量显著提高，并且耐受性良好。
结论：
(1)对于晚期非鳞NSCLC引起的恶性胸腔积液，可在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗治疗(证据等级：2，推荐等级：B)。
(2)有初步证据显示，对于伴恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC，采用贝伐珠单抗联合含铂双药化疗静脉注射，在治疗原发瘤的同时，又能有效控制恶性胸腔积液，值得临床尝试和进一步研究探索。
2．重组人血管内皮抑制素治疗恶性胸腔积液：
专家组认为，关于在全身治疗基础上局部使用重组人血管内皮抑制素注射液治疗恶性胸腔积液这一治疗手段，在国内有一定的临床使用经验，也有相关论文发表，但尚需高质量的随机对照研究提供证据支持。
(三)伴脑转移的晚期非鳞NSCLC患者
脑转移是晚期NSCLC常见的转移部位，尤其在肺腺癌患者中高发，也是导致患者死亡的主要原因之一。
贝伐珠单抗用于脑转移患者安全性的荟萃分析结果显示，A组纳入13项随机对照临床研究，共8 443例患者，其中贝伐珠单抗组和非贝伐珠单抗组分别为91例和96例伴隐匿性脑转移患者，两组脑出血的发生率分别为3.3%和1.0%；B组纳入2项开放性、单臂Ⅳ期研究(SAiL和ATHENA)，共4 382例，其中伴有脑转移的患者321例，接受贝伐珠单抗治疗，脑出血的发生率为0.9%；C组纳入2项前瞻性临床研究(PASSPORT和ATLAS)，共845例，其中经过治疗的脑转移患者131例，脑出血的发生率为0.8%。
该荟萃分析结果提示，贝伐珠单抗的治疗未增加脑转移患者中枢神经系统的出血率。基于上述结果，2009年3月25日欧盟取消了说明书限制，允许未经治疗的伴脑转移的晚期NSCLC患者接受贝伐珠单抗治疗。
2015年报道的BRAIN研究结果显示，贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇一线治疗伴无症状脑转移的晚期非鳞NSCLC患者，颅内病变和颅外病变的ORR值分别为61.2%和64.2%，中位PFS为6.7个月，中位OS为16.0个月，无颅内出血事件发生。提示对于未经治疗的伴无症状脑转移的晚期非鳞NSCLC患者，一线贝伐珠单抗联合化疗的疗效和安全性良好，为临床实践提供了新的循证医学证据。
此外，有数据显示，贝伐珠单抗对放射性脑坏死(cerebral radiation necrosis，CRN)和脑水肿也有效。放疗可通过间接引起脑部肿瘤血管闭塞，阻止肿瘤细胞生长，但也可能引起CRN。在动物CRN模型中发现，运用VEGF抗体能够有效治疗CRN，且多项临床研究结果均证实，贝伐珠单抗能够有效治疗恶性脑肿瘤放疗后CRN，可使血-脑屏障达到相对正常化，并可减少激素的使用剂量。
结论：对伴有脑转移的非鳞NSCLC患者，贝伐珠单抗联合化疗的疗效和安全性良好，不显著增加脑出血事件的发生(证据水平：2，推荐等级：B)。
(四)老年晚期非鳞NSCLC患者
1．占晚期NSCLC患者50%以上的老年患者是否能够接受贝伐珠单抗治疗？老年人往往不能耐受或不愿接受全身治疗，且往往伴有心血管系统等并发疾病，因此是临床治疗中的热点讨论问题之一。
2项Ⅳ期研究分别给予了一定的回答。ARIES研究纳入了1 967例NSCLC患者，结果显示，各个年龄亚组患者的获益相似，且安全性无显著差异。SAiL研究纳入了600余例年龄>65岁的老年晚期非鳞NSCLC患者，该人群的TTP和OS数据与≤65岁组基本一致，而贝伐珠单抗相关不良反应(包括充血性心力衰竭、高血压和血栓栓塞等心血管事件在内)的总发生率和3级以上不良反应的发生率2个年龄组亦无显著差异。
由此可见，老年晚期非鳞NSCLC患者应用贝伐珠单抗同样可以改善生存期，耐受性不亚于较年轻患者，合并心血管疾病并不影响贝伐珠单抗的使用。
另外，2013年ASCO年会报道了一项由德国学者完成的贝伐珠单抗联合化疗一线治疗年龄≥65岁晚期非鳞NSCLC患者的Ⅲ期研究。结果显示，贝伐珠单抗联合培美曲塞/卡铂组的中位OS达15.2个月，且安全性良好。
结论：贝伐珠单抗联合化疗是老年晚期非鳞NSCLC患者一线治疗的可选方案，年龄因素不能作为是否选择贝伐珠单抗治疗的依据(证据等级：1，推荐等级：A)。
2．重组人血管内皮抑制素治疗老年NSCLC患者：2015年欧洲癌症大会报道了一项纳入118例患者的中国Ⅱ期随机对照研究，对比了老年NSCLC患者一线接受吉西他滨联合或不联合重组人血管内皮抑制素的疗效和安全性。结果显示，联合治疗可提高患者中位PFS(4.0和3.7个月，P＝0.027)和DCR(75.8%和57.9%，P＝0.031)，但ORR(17.7%和10.7%，P＝0.278)和中位OS(9.1和8.5个月，P＝0.418)无显著差异，两组安全性无显著差异，这一结果与之前发表的Ⅲ期临床研究亚组分析结果基本一致：与接受安慰剂＋NP治疗相比，>60岁的患者接受重组人血管内皮抑制素＋NP治疗ORR显著提高，中位TTP和OS显著延长，提示化疗联合重组人血管内皮抑制素是老年晚期NSCLC患者一线治疗的可选方案。
五、临床实践中常见问题汇总
(一)剂量选择
1．贝伐珠单抗：
Ⅱ期研究AVF0757G对比了贝伐珠单抗15和7.5 mg/kg以及安慰剂的疗效，研究结果显示，与7.5 mg/kg剂量组相比，15 mg/kg剂量组能够获得更高的ORR和更长的生存时间。因此，ECOG4599研究继续沿用该治疗剂量，结果证实入组患者的ORR、PFS和OS均显著延长。随后，Zhou等针对中国患者的研究也采用15 mg/kg剂量，结果显示联合贝伐珠单抗治疗组ORR达54%，中位OS延长了6.6个月。
Reck等的研究结果显示，15 mg/kg或7.5 mg/kg贝伐珠单抗联合含铂双药化疗均可显著提高患者的ORR及PFS，提示15 mg/kg及7.5 mg/kg均为可选择的用药剂量。美国和中国批准的剂量为15 mg/kg，欧盟批准的剂量为15 mg/kg和7.5 mg/kg。目前中国的临床实践中也有7.5 mg/kg的使用经验。
贝伐珠单抗胸腔给药治疗恶性胸腔积液的剂量尚无标准给药方案。文献报道的方式可供参考：胸腔穿刺将胸腔积液引流干净后，胸腔内注射300 mg贝伐珠单抗联合30 mg顺铂，卧床休息2 h后，嘱患者每15 min缓慢变换一次体位，使药物充分作用于胸壁，每2周治疗1次。
贝伐珠单抗用于治疗放射性脑坏死或脑水肿的剂量尚无标准给药方案。结合文献报道和临床实践，推荐以下给药方案供参考：静脉注射5 mg/kg，每2周1次，共3个周期；或7.5 mg/kg，每3周1次，共3个周期；或5 mg/kg，每2周1次，至少3个周期。
2．重组人血管内皮抑制素用于胸腔给药治疗恶性胸腔积液的剂量尚无标准给药方案。文献报道的方式可供参考：胸腔穿刺将胸腔积液引流干净后，每次顺铂40～50 mg及重组人血管内皮抑制素60 mg胸腔内注入，肝素帽封管。嘱患者每15 min缓慢变换一次体位，以利于药物与胸膜广泛接触。72 h后再次开放引流，每周用药2次，最多用药4次。
(二)用药顺序和时间窗
1．贝伐珠单抗治疗的时间窗及与化疗的先后顺序：
早期的抗血管生成治疗联合化疗多选择同步给药模式，而近几年的研究结果显示，肿瘤在临床治疗前常处于乏氧状态，而乏氧会降低化疗疗效；临床前研究结果显示，贝伐珠单抗改善血管结构及功能存在一定的时间窗，可能会影响贝伐珠单抗联合化疗抗肿瘤的效果。但在贝伐珠单抗相关的临床研究中，贝伐珠单抗第一次给药在化疗用药之后，而后续给药在化疗之前或之后均可。针对中国患者的BEYOND研究采取了该用药顺序，国际上其他临床研究如AVAPERL及ABIGAIL等的用药顺序也与BEYOND一致。
因此，虽然理论上存在时间窗的问题，但现有的大量临床研究所采用的贝伐珠单抗给药顺序已证实可为患者带来较大的生存获益，故推荐将临床研究中的用药顺序用于临床实践；最佳用药顺序可作为一个研究方向继续探索。
2．重组人血管内皮抑制素治疗的时间窗：
一项研究探究了重组人血管内皮抑制素与顺铂联合治疗晚期NSCLC的有效性，同时将患者分配到非化疗同步组(化疗开始前4天或化疗开始后第5天使用重组人血管内皮抑制素)或同步化疗组(化疗第1天起同步使用重组人血管内皮抑制素)。结果显示，非化疗同步组患者的疗效优于同步化疗组，提示重组人血管内皮抑制素的临床应用与化疗存在"时间窗"的问题。另一项研究结果提示，重组人血管内皮抑制素的"时间窗"大约在开始治疗后的1周内。
(三)跨线治疗
临床前研究已发现，持续抑制VEGF可引起并维持肿瘤退缩。2015 ASCO年会公布了一项Ⅱ期开放WJOG5910L研究，为贝伐珠单抗用于晚期NSCLC跨线治疗提供了依据。该研究将一线化疗＋贝伐珠单抗治疗进展后的100例晚期NSCLC非鳞癌患者随机分组，给予多西他赛或多西他赛联合贝伐珠单抗治疗。结果显示，贝伐珠单抗联合多西他赛组和多西他赛组的中位PFS分别为4.4和3.4个月(P＝0.058)，中位OS分别为13.1和11.0个月(P＝0.11)，ORR分别为36%和26%(P＝0.387)。
2016年报道的Ⅳ期ARIES研究观察到一线贝伐珠单抗联合化疗治疗进展后30 d内开始贝伐珠单抗继续治疗(bevacizumab beyond progression，BBP)的351例患者与30 d内未开始贝伐珠单抗治疗(no-BBP)的1 007例患者的不同疗效。研究结果显示，BBP组和no-BBP组的中位进展后OS(post-PD OS，ppOS)分别为10.4和7.5个月(HR＝0.803，P＝0.000 9)，提示进展后继续跨线使用贝伐珠单抗可为患者带来显著生存获益。探讨贝伐珠单抗跨线治疗问题的Ⅲ期前瞻性研究AvaALL目前正在进行中，预计2017年会有结果报道。
(四)贝伐珠单抗的不良反应及其处理
1．需特别关注的不良事件包括高血压、蛋白尿、血栓栓塞及出血性事件，与非亚裔患者相比，亚裔患者≥3级出血事件和血栓事件的发生率更低，蛋白尿发生率更高。
2．相关处理：治疗相关高血压，常规降压治疗即可解决或改善；出血事件：正确选择患者，可降低3级以上出血事件的发生；蛋白尿及血栓栓塞：用药过程中需进行监测。
高血压的处理：在针对各种适应证的临床试验中，根据美国国家癌症研究所常见不良反应事件的评价标准(US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE)，接受贝伐珠单抗治疗的患者中3级和4级高血压的总发生率为0.4%～17.9%。采用贝伐珠单抗治疗的患者4级高血压(高血压危象)的发生率为1.0%，在只采用与试验组相同化疗的患者中，4级高血压的发生率不超过0.2%。通常情况下，通过口服抗高血压药物，如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂或钙通道阻滞剂可对高血压进行充分的控制。鲜有病例因为高血压而导致贝伐珠单抗治疗中断或住院。
蛋白尿的处理：在采用贝伐珠单抗治疗时，具有高血压病史的患者发生蛋白尿的风险可能加大。有证据表明1级蛋白尿的发生可能与贝伐珠单抗的剂量相关。建议在开始采用贝伐珠单抗治疗前检测尿蛋白。在大多数临床试验中，当尿蛋白水平≥2 g/24 h时，需要推迟贝伐珠单抗治疗，直到尿蛋白水平恢复到<2 g/24 h，再开始治疗。
六、总结及展望
随着肿瘤治疗进入精准医学时代，晚期NSCLC患者的治疗将主要基于驱动基因的状态制定治疗策略。但对于无驱动基因的晚期NSCLC患者，治疗手段仍很有限。国内外多个临床研究结果均已证实，贝伐珠单抗联合化疗可为无驱动基因的晚期非鳞NSCLC患者带来显著生存获益，所以贝伐珠单抗对于无驱动基因晚期非鳞NSCLC的治疗无疑有重要意义。而对于有明确驱动基因的患者，贝伐珠单抗使其疗效在原有靶向治疗基础上进一步提高。因血管生成伴随肿瘤生长的整个过程，故抗血管生成治疗宜尽早(一线)、持续使用。此外，抗血管生成药物因其特有的抗血管通透机制，可为恶性胸腔积液及脑水肿患者带来新的治疗选择。
抗血管生成药物联合EGFR-TKI等小分子靶向药物或免疫治疗药物，是未来晚期NSCLC实施精准医疗的重要探索方向，其独特的作用机制给未来更多联合治疗方案提供了可能。相信通过临床研究的不断探索和临床实践的不断尝试，抗血管生成药物的疗效将得到更大程度的发挥，为晚期NSCLC患者带来更大的生存获益。
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