认真看完这几期专家访谈，免疫治疗相关知识不求人
如今，免疫治疗可谓是肿瘤界的宠儿，尤其是免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）可能是最有前景的免疫治疗。ICIs与化疗、靶向治疗作用于肿瘤细胞不同，它是直接作用于自身免疫系统，阻断免疫检查点（如PD-1）与其配体结合，恢复T细胞的活化和增殖，以达到杀伤肿瘤细胞的作用。在深读以下几期专家访谈之前，我们先通过10个常见问题来认识下免疫治疗。
1、目前获批用于肺癌的免疫治疗药物有哪些？
现在已有四种免疫疗法药物被批准用于肺癌。Pembrolizumab（K药），nivolumab（O药）和atezolizumab（T药）被批准用于已经转移到肺以外的其他器官的肺癌患者。Pembrolizumab也被批准与化疗联合用作转移性非小细胞肺癌的一线治疗药物，8月20日，Pembrolizumab更是被FDA批准联合培美曲塞和铂类作为没有EGFR和ALK突变的非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。
2018年2月，durvalumab（I药）被批准用于III期无法手术，放化疗后病情没有进展的非小细胞肺癌患者，这些患者的目标是尽可能延缓癌症的进展。
2、哪些肺癌患者适合使用PD-1？
国际上已经将免疫治疗纳入肺癌治疗的指南。最新NCCN（美国国立综合癌症网络）指南推荐符合下列情况的患者使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂：
● 当PD-L1表达≥50％的EGFR／ALK/ROS1（原癌基因1酪氨酸激酶）基因突变阴性患者，一线可以直接选用 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，或在化疗、靶向治疗失败的二线及三线治疗上都可以使用 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。
● 对于ROS1重排阳性的患者，一线推荐靶向药物，疾病进展后可以进行PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗。
此外，相关研究证实，KRAS基因突变型、EGFR基因正常型、吸烟者PD-1效果更好！
3、PD-1治疗肺癌的临床效果究竟如何？
面对致死率第一的肺癌，免疫治疗无论在单药治疗、还是联合治疗亦或是新辅助治疗都未让我们失望过，不断带来惊艳的临床数据，
● 一线治疗：部分肺癌驱动基因阴性患者带来新的生存希望
临床研究证实，PD-L1阳性表达≥50%且EGFR（表皮生长因子受体）和ALK（间变性淋巴瘤激酶基因）突变阴性的患者，一线治疗使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，比起传统化疗，一年总生存率从54%提高到70%。
中位无进展生存期由6个月上升到10.3个月，严重不良反应发生率从化疗的53%降至27%。
● 二线治疗：延长鳞癌和非鳞癌患者生存期，减少不良反应
临床上对鳞癌和非鳞癌二线治疗的效果和安全性都进行了研究。跟化疗相比，鳞癌患者使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗，中位生存期由6个月提升到了9.2个月。死亡风险降低了41%，严重不良反应发生率由55%降低到7%。
而对于非鳞癌的患者，相比化疗，死亡风险下降了27%。严重不良反应发生率也从54%降至10%。
由此可见，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在多种分型肺癌的临床治疗中都有良好的生存改善和较好的耐受性，上述研究结果将对目前肺癌临床治疗格局产生深远的影响，也为饱受病情折磨的肿瘤患者带来新的生存希望。
4、肺癌患者如何预测PD-1的疗效？
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂开启了肺癌治疗模式的新篇章，给肺癌患者提供了更多的治疗选择。那么，到底什么样的患者适合使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂呢？
事实上，为了更好的实现治疗效果，临床实际应用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂前，一般会先检测患者的一些特定生物标记物，检测的结果可以一定程度上预测肿瘤免疫治疗的疗效，帮助医生选择最合理的治疗方案。目前临床上主要以肿瘤组织的PD-L1表达作为筛选患者的主要生物标记物。
值得注意的是，PD-L1表达的检测主要针对的非小细胞肺癌中的非鳞癌患者。
目前的临床研究结果显示，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂对鳞癌的治疗同样有良好效果，但PD-L1的表达与疗效无相关性，因此鳞状非小细胞肺癌患者无需进行检测。
此外，PD-L1虽然是目前主流的生物标记物，但多方面的因素导致单一的PD-L1表达水平作为疗效预测，仍然存在不确定性。
因此，除PD-L1以外，PD-L2、TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）、IFN-γ（γ-干扰素）、BIM（淋巴细胞瘤-2相互作用的细胞凋亡调节因子）、体细胞基因突变的负荷和MMR（DNA错配修复）基因缺失等也可能是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的潜在预测标志物，还在等待临床研究进一步的探索。
不同于传统治疗的作用机制也让免疫治疗产生了独有的特征。体现在疗效上有应答持久、长期生存；在应答模式上有非常规的延迟反应及假性进展；而又因为它非常规的应答模式，可能需要新的评估终点；最后在毒副作用上，也有其独特的免疫治疗相关不良反应（irAE）。
5、肺癌患者应该接受多长时间的PD-1治疗？
许多患者认为PD-1是种神药，仿佛一针下去就可以药到病除。所以，大家在用药决策上，是能拖就拖。要么尝遍世间能用的其他药，要么问遍身边的所有医生，只有当药物无效、患者身体严重衰弱的时候，才匆匆忙忙选择PD-1 。
殊不知，为时已晚。
PD-1作为免疫疗法，调动的是人自身的免疫机能对抗癌细胞，这一般都需要2个月的时间才能生效（小概率可以是1.3-1.5个月）。而且在这生效时间之前，肿瘤有可能是会持续生长的！
在对许多患者随访中发现，有相当一部分患者，拖到患者肝肾功能损伤、生活无法自理了，才开始考虑用药治疗，却已经错过了最佳治疗时机，医生在评估情况后，也只能遗憾地拒绝用药治疗。
同时，也有一部分患者，正因为没有留够充足的时间，在药物生效之前就已经坚持不住了，令人唏嘘。
所以，给大家两个建议：
6、哪些肺癌患者不适合接受PD-1治疗？
● 间质性肺炎：免疫性疾病，不用说啦，肯定不能用。用完大概率会害了病人，所以三思三思再三思！
● 肝肾功能不全：这个应该很容易理解。不过如果肝癌或者肾癌的患者，这里功能不全的定义需要重新评估。这种评估需要专业的医生来判断！
●生活难以自理：这个，都已经到这个状况，病人应该已经很严重了。既受不了病情进展的两个月，也受不了药物联用的副作用。所以建议还是把重心放在提高生活质量上吧。
●小细胞肺癌患者可不可以使用PD-1？
答案是可以。如果pd-1表达是阳性的话，可以尝试帕博利珠单抗。如果PD-1表达是阴性的话，只可以用纳武利尤单抗。综合来说，小细胞肺癌建议用纳武利尤单抗。
当然，还有个豪华组合 纳武利尤单抗+帕博利珠单抗，这个就不在这里多说了，费用高出20万。
7、PD-1副作用大么？是否会引起免疫风暴？
在受控环境下的用药是安全的，常见副作用就是皮疹、发热等，对症治疗即可。常见的流感样症状：对症处理即可，比如退烧、止痛、多休息等。
● 皮疹：可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。
● 甲状腺问题：可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。
● 免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等：需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。
● 发生细胞因子风暴的患者：需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。
所以，用药前的评估很重要，这是个技术活，要找有经验的医生来（指的是有PD-1治疗经验的医生），很多人无所谓，以为买到药，就跟靶向药一样，一天吞一片就好了，根本不是这样子的！两个关键点：
（1）用药前的评估
（2）用药期间副作用的处理
这时候好医生的作用有多大，有碰到持续发烧、乏力又手足无措的患者最清楚了。
没有经过评估就自己买药来用，就是拿自己性命开玩笑。
8、关于PD-1的价格
目前，纳武利尤单抗获批上市为国内肿瘤患者带来了福音，8月20日，BMS 公司已官方全面公布其 PD-1 单抗欧狄沃：
建议零售价：100mg/10ml 9260元 ；40mg/10ml 4591元。
如果按 60kg 算，用法用量：3mg/kg，每两周静脉注射一次。一次需使用 1 支 100mg/10ml 和 2 支 40mg/10ml ，共 18442 元每两周，一个月共36884元。（同样情况香港价格为 58868 元）
50kg 的患者，1 大规格 1 小规格：共 13851 元每两周，一个月共 27702元。
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O药价格公布，你觉得还OK吗？（附O药和K药用药指南）
9、如果PD-1起效，应该用多长时间？
目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的患者，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的患者，建议用满2年。
然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的患者，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。
10、PD-1耐药后应该怎么办？
PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：
首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。
其次，对于不能明确耐药原因的患者，可以结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。
最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。
奇迹网临床试验中心在对接百济神州这两个PD-1项目时，也有提到过，刚刚确诊暂未接受任何治疗且EFGR/ALK无突变的家人可以关注下：
PD-1联合化疗一线治疗肺腺或大细胞肺癌的试验组招募
这次有鳞！PD-1联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的试验组招募
好了，常见问题都了解清楚了，再来看下医脉通关于免疫治疗的系列专家访谈吧。专家的视角可以帮你更全面的认识和了解免疫治疗的应答模式、生物标志物及相关不良反应，一起来认真学习下。
一、姚煜教授：免疫治疗的特征——非常规应答模式
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与传统治疗相比，免疫治疗有其独有的特点。比如，在疗效方面，免疫治疗可以给患者带来长期获益：多项研究证实，接受免疫治疗的患者长期生存率明显优于化疗，而且部分患者可持续应答。相比传统治疗后肿瘤体积和或径线的变化形式，免疫治疗还会出现两种非常规应答模式：假性进展和延迟反应。那么，在临床实践中我们应该如何区分真假进展？免疫治疗的非常规应答模式会对疗效的评估造成什么影响？我们又应该如何应对？
医脉通有幸邀请到了西安交通大学第一附属医院肿瘤内科副主任姚煜教授，为我们做出精彩解读。
医脉通：姚主任您好，近年来I-O治疗发展迅速，已经成为肿瘤治疗的热门，您觉得I-O治疗相比传统治疗，其疗效的主要优势有哪些？
姚煜主任：近些年，免疫治疗在肺癌治疗里面其实是特别热的，它的优势主要源于I-O治疗本身和自身免疫系统有一定的关系，它直接靶向于免疫系统，与传统的治疗，直接注入在肿瘤细胞是完全不同的，正是因为这样不同的作用机制，使我们看到免疫治疗，能够让患者长期获益，并且能够得到一个持久的应答。
为什么会有长期获益和持久应答的这样一个模式呢？抗肿瘤免疫应答主要是通过持久的识别和记忆肿瘤抗原，随着时间的不断增强和扩大，能够看到抗肿瘤免疫治疗的不断的重复，使抗肿瘤反应出现，它是一个持续增强的一个循环过程。
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▲ 图1.抗肿瘤免疫应答不断循环持续
第二个，主要是源于随着免疫应答的一个扩大，之前的一些细胞毒性的T细胞这时转换为成熟的记忆T细胞，即使在肿瘤抗原刺激不存在的情况下，能够看到由于免疫记忆细胞的存在，使抗肿瘤免疫应答持续存在。
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▲ 图2.免疫记忆
比如CA209-003研究，在五年随访中，去年就曝出了令人非常惊异的结果，nivolumab单抗单药治疗一到五线经治非小细胞肺癌，这些病人其实分期都非常的晚，但是对于一个单药治疗能够获得五年生存长达16%的这样一个数据，对我们所有的治疗肿瘤的这些医生来说，是一个不可思议的数据，所以免疫治疗在这两年也是非常热的。
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▲ 图3.CA209-003研究中，使用nivolumab后的OS获益
无独有偶，在CheckMate 017和CheckMate 057这样两个对于鳞癌和非鳞癌的长期数据随访里面，同样看到了非常好的效果，三年的OS率分别达到16%和18%。
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▲ 图4.CheckMate017和CheckMate057研究中，使用nivolumab后的OS获益
医脉通：姚主任，您认为与传统治疗相比，I-O治疗可能会有哪些非常规治疗模式？
姚煜主任：免疫治疗有两种非常规应答模式，一个是假性进展，另外一个是延迟反应。而对于传统治疗的模式，最常见是三种，一个是治疗以后疾病进展，另外一个是治疗以后疾病稳定，当然最好的模式是治疗以后肿瘤缩小。在免疫治疗里面，其实由于免疫治疗本身会延迟一些，会慢一些，所以我们在临床里面会看到一些延迟反应，除此而外，我们还可以看到假性进展。
延迟反应其实就是说，在临床上可能通过较长时间的治疗以后，才能达到RECIST的影像学的结果，比如在早年Keytruda治疗恶性黑色素瘤的研究中，在第12周的时候有3%的患者达到了CR，而在三年时，有15%的患者达到了CR，一般说来I-O治疗的延迟反应是比较少的，比如CheckMate 017/057、Keynote-001和OAK研究显示，从整体来看，免疫治疗起效的时间其实与化疗基本是相当的，均值是2.2个月左右。
谈到假性进展，在临床实践里面其实传统治疗是碰不到的，但是在免疫治疗里面我们能看到假性进展。假性进展的发生率是在7%-10%，既往在OAK的研究里面有3.6%的假性进展，其中在168例里面，有12例患者继续使用了atezolizumab以后，病变缩小， 7%的病人通过治疗能够继续获益，除此而外还有49%的稳定病人，在继续使用atezolizumab以后，病灶也是持续稳定。CheckMate 067和066，这两个研究是针对恶性黑色素瘤的两个研究，在这两个研究里面有一部分病人进展以后，我们继续给他使用nivolumab单抗，仍然能够看到有28%的患者的靶病灶退缩大于30%。总体来看，非小细胞肺癌的I-O治疗的假性进展发生率是比较低。
除此而外，在我们的模式里面，其实大家要关注SD，I-O治疗的SD的意义和传统的SD并不完全相同。传统的SD，其实我们不把它放到有效治疗的评估里面，比如说客观有效率是没有SD的。但是在I-O的治疗里面，因为SD长期持续治疗以后，病人的病灶会持续的缩小，会变成PR、CR或者转换为OS的获益，所以它有可能成为潜在的一个临床观察的指标。在CheckMate 017和057的研究里，把SD的人群里分成两组，一组是nivolumab单抗，另外一个是多西他赛，使用nivolumab单抗稳定的患者，他的死亡风险下降40%，是明显要好于单纯的传统化疗-多西他赛组的。
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▲ 图5.CheckMate017和CheckMate057研究中， nivolumab降低SD人群死亡风险
医脉通：姚主任，那您觉得I-O治疗为什么会出现这些非常规应答模式？
姚煜主任：与传统治疗不同，I-O治疗是主要作用在我们自身的免疫系统，它首先要激活免疫细胞，同时让免疫细胞增殖，从而启动抗肿瘤的细胞免疫，而这个过程是需要数天到数周的时间，另外抗肿瘤免疫真正对肿瘤产生影响，这个过程其实也是需要数月的时间。
而在影像学里面，经常能看到肿瘤阴影面积的增大，实际上并不是真正肿瘤的增大，有一部分病人是因为免疫细胞的聚集，浸润到的肿瘤组织里面，来杀伤肿瘤。这个对临床实践而言，实际上是需要大家要警惕的，在临床实践里面，我们不能一股脑都用RECIST的标准来评估，评估它为PD，而让一些病人错失了再次治疗的时机。我们刚才也谈到了假性进展原因，实际上，假性进展与肿瘤的T细胞的浸润有密切的关系。
医脉通：姚主任，那您在临床中是如何鉴别疾病进展和假性进展？
姚煜主任：在临床实践里面，其实鉴别疾病进展和假性进展这一点我觉得是很重要的。疾病的真进展和疾病的假进展，在临床实践里面，大家是要掌握它们之间的区别。比如我们看到一个肿瘤增大，如果患者的PS评分没有下降，患者的症状也没有加重，那么他有可能是假性进展，除此而外在临床实践里面，如果看到有新病灶，我们也不要着急把他判断为真进展，因为对于这样一些病人，我们再次治疗以后肿瘤还是会缩小的。除此而外，我们还可以把这样的一个病灶再次做一个穿刺，如果是真进展，我们看到的是增殖的肿瘤细胞，如果是假进展，我们看到的是T细胞的浸润，这就是真性进展和假性进展之间的最大的一个区别。
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▲ 图6.疾病进展和假性进展的区别
医脉通：姚主任，您认为我们应该如何正确评估I-O治疗的疗效？
姚煜主任：如果I-O的疗效用传统的疗效标准来评估，可能会低估I-O的疗效获益。I-O的疗效标准有两种，一种是irRC和iRECIST，irRC来源于WHO，它是根据双径的乘积来评估，iRECIST是从RECIST来，它是单径来评估。但是与传统疗效标准相比，传统疗效标准的PD是不用确认的，但是irRC和iRECIST的PD是需要第二次确认的，也就是说第一次可能是假性进展，在持续用药以后肿瘤会缩小，这时它未必一定是PD，它有可能是PR、CR甚至是SD。所以在临床实践里面，正确的选择I-O的疗效评估的标准是非常重要的。
除此而外，我们来看一下，在今年2月份发表在《JAMA Oncology》上的一篇文章就发现影像学评估的局限性。如果我们在临床实践里面辅助ctDNA液体活检，可以更好的评估I-O的疗效。而在这篇文章里面，它定义ctDNA的变化谱可以分为两类，一类是良性ctDNA的变化，定义为基线和治疗过程中都没有测到ctDNA，或者基线可以测到ctDNA，但是在治疗过程中ctDNA的峰度下降至少是10倍；那么第二个是恶性ctDNA的变化，也就是说在基线可以检测到ctDNA，但是在治疗的过程中，ctDNA的峰度是保持稳定或者增加的。
把ctDNA应用在125名的恶性黑色素瘤接受免疫治疗的这些人群里面，有29例病人，在第一次评估的时候就是PD，其中有9例患者是假性进展，用ctDNA来评估的时候，发现它均为良性的ctDNA变化，而在20例里真性进展的这些患者里面，用ctDNA来检测，均属于恶性的ctDNA的一个变化。如果我们采用了ctDNA变化谱来识别假性进展的敏感性可以达到90%，它的特异性可以达到100%。
当然在临床实践里面，如果我们用ctDNA来补充I-O疗效的评估，还需要更多的研究来证实，指导临床实践，这些还有待于后续深度的研究和挖掘。
二、焦顺昌教授：免疫治疗的特征——应答持久
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免疫治疗不同于传统的化疗、靶向治疗，有其独有的特征及机制，其中应答持久是免疫治疗的主要特征之一，能给患者带来显著的疗效优势。医脉通特意邀请了中国人民解放军总医院焦顺昌主任为大家讲解免疫治疗能持久应答的机制、持久应答表现在疗效上的优势以及长期免疫治疗的注意事项和未来的方向等问题，以下是详细内容。
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01 医脉通：焦主任您好，能否请您给大家介绍一下抗肿瘤免疫应答是如何循环的？
焦顺昌主任：所有的循环肯定是有头有尾的。实际上，肿瘤免疫在启动的时候，首先是肿瘤细胞的坏死，肿瘤细胞各种自然的坏死或者是被化疗、放疗杀伤，肿瘤坏死以后会释放抗原，这是第一步。第二步，释放抗原以后，会有一些抗原提呈细胞把肿瘤的抗原提呈给T细胞，这个是提呈过程。第三步，提呈给T细胞以后，T细胞被活化，活化T细胞是很重要的过程，在活化的环节会涉及到很多促进和抑制因素。当T细胞活化以后，还有迁移的过程，这是第四步，因为T细胞活化以后可能处在不同的部位，它要迁移到肿瘤所在的部位，在这里有很多趋化因子的参与。活化的T效应细胞迁移到肿瘤部位后，要浸润到肿瘤组织当中及肿瘤的周围，这是一个浸润的过程，这是第五步。浸润到部位以后，抗原就被活化了，活化的T效应细胞识别肿瘤细胞，识别新的抗原，这是第六步。识别过程本身就会让T淋巴细胞再次活化，活化以后就产生对肿瘤细胞直接的杀伤作用，这是第七步，当然在T细胞杀伤肿瘤阶段，中间有很多的促进和抑制的因素。杀伤肿瘤细胞以后，肿瘤细胞又会释放新的抗原，这些新的抗原又被抗原提呈细胞再去提呈，再去激活新的淋巴细胞，不断地通过这个循环杀死肿瘤细胞，肿瘤细胞再释放抗原，再重新激活T淋巴细胞，T淋巴细胞再杀伤肿瘤细胞，成为一个这样的循环。
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▲ 图1.肿瘤-免疫循环
02 医脉通：肿瘤免疫治疗的目的是什么？PD-1、PD-L1抑制剂的作用机制又是怎样的？
焦顺昌主任：肿瘤免疫治疗主要的目的当然是激活抗肿瘤免疫的淋巴细胞，然后对肿瘤产生杀伤作用。在产生杀伤作用的过程当中，首先是能不能激活，激活以后在杀伤过程中，有没有让它正常地发挥作用，正常地发挥作用中间涉及到，在T淋巴细胞杀伤肿瘤的时候就会出现促进的因素和抑制的因素，这就是我们刚才讲到的，叫所谓的免疫检查点。它是一系列的相关的分子，这些分子中的一部分可以让T淋巴细胞更加活跃，更加具有杀伤能力；同时有一部分会阻挡T淋巴细胞，让它变得凋亡，没有杀伤能力。而肿瘤细胞本身和肿瘤周围的一些微环境有时候会产生这样的抑制因素，所以在这个情况下就不能发挥正常的杀伤作用。目前研究更多的、更明确的就是PD-L1，PD-L1本身就在肿瘤细胞上面，或者是周围的一些微环境的细胞上面。
这样的抑制因素在T淋巴细胞上有PD-1，PD-1在T淋巴细胞活跃以后就会产生，这是T淋巴细胞的“自亡”机制。T淋巴细胞上的PD-1跟肿瘤细胞上的PD-L1相当于受体和配体的关系，两者结合的时候，T淋巴细胞就会凋亡。
所以说，目前我们治疗就需要打断这种结合。其中一个办法就是用抗体，无论是PD-1的抗体或者是PD-L1的抗体，结合以后就封闭了T淋巴细胞上的PD-1，或者是封闭了肿瘤细胞上的PD-L1，把桥梁打断，把配体和受体的关系打断，这样就阻止了肿瘤细胞诱导的T淋巴细胞的凋亡，就能让T淋巴细胞充分发挥抗肿瘤作用。
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▲ 图2.在肿瘤微环境中，PD-1/PD-L1抑制剂阻断PD-1与PD-L1结合，恢复T淋巴细胞的杀伤功能
03 医脉通：应答持久是免疫治疗的主要特征之一，您认为免疫治疗是如何做到持久应答的？
焦顺昌主任：持久应答最重要的机制有两个。
其中一个就是因为免疫的循环，所谓的循环就是要肿瘤细胞释放抗原，然后提呈抗原，最后激活T淋巴细胞，T淋巴细胞激活以后再次识别肿瘤，杀死肿瘤，杀死肿瘤再释放抗原，这个过程是一个循环过程，实际上也是免疫抗原不断释放的过程，同时也是抗原的释放不断刺激更多的T淋巴细胞参与，有一定的T淋巴细胞激活放大的过程，这是第一个机制。
第二个机制就是当肿瘤细胞被杀死以后，活跃的T淋巴细胞就慢慢减少了，其中具有抗肿瘤能力的T淋巴细胞就变成记忆细胞，而记忆细胞在人体内可以较长时间的生存，而且对T淋巴细胞不好的因素它都能够有较强的抵御能力，当肿瘤细胞重新出现以后，比如说肿瘤复发，有新的肿瘤细胞重新生长以后，出现了新的抗原，这个时候记忆细胞就重新激活和活跃，重新投入战斗，又变成活跃的T淋巴细胞，经过刚才的免疫循环过程，活跃的淋巴细胞增多，增多以后产生抗肿瘤的免疫作用，通过这样一个机制就能够让体内始终存在一种抗肿瘤的力量，而这种力量会长时间存在。这样的话，当肿瘤重新出现以后能够发挥作用，就产生持久的抗肿瘤效应。
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▲ 图3.免疫记忆示意图
04 医脉通：焦主任，您觉得免疫治疗的持久应答特征体现在疗效上，可以表现出哪些优势？
焦顺昌主任：一个是持续应答，一个是长期生存。
在CA209-003的研究当中，虽然活过5年的患者例数比较少，只有16例病人，但在五年的时候有75%的患者仍然处于应答状态，是持续的应答。
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▲ 图4. CA209-003研究中，75%的5年存活患者仍在应答
我们比较熟悉的CheckMate 017和057两个研究，CheckMate 017的研究是肺鳞癌的研究，它的Nivolumab两年中位缓解时间为26个月，比对照组多西他赛高了三倍。在CheckMate057研究当中它的中位缓解是17个月，也是比对照组高了三倍。在两年时候的持续缓解的比例在CheckMate017当中和CheckMate057当中都达到了30%，都是比较长的，都体现了持续应答的特点。
持续的应答带来长期生存的获益，在2017年的《JAMA Oncology》杂志当中，有一篇meta分析，包括了化疗、靶向治疗、免疫治疗。免疫治疗获得了明显的生存优势，死亡风险下降了31%。在Ⅰ期的CA209-003这个研究当中，我们看到了一个很长的生存获益的“拖尾”现象，它的五年生存率是16%，特别是在两年的时候生存率是24%，一直到五年的时候是16%，这个过程和一般的化疗是不一样的，免疫治疗的两年、三年和五年生存率变化不大，体现了免疫治疗生存获益明显的“拖尾”现象，这是持续应答的一个重要的表现。
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▲ 图5.CA209-003研究中，使用nivolumab后的OS获益
在CheckMate 017和057的研究当中，我们也看到了，在三年时候的生存率都达到了16%、18%，这样一个比较高的水平，和前面的研究也很类似。在后面atezolizumab、pembrolizumab的研究当中也体现了同样的特点，都体现了长期生存，和化疗不一样的特点。
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▲ 图6.CheckMate017和CheckMate057研究中，使用nivolumab后的OS获益
05 医脉通：焦主任，既然免疫治疗能够持续应答，那么免疫治疗的持续时间应该是多长？
焦顺昌主任：免疫治疗持续多久这是一个比较重要的问题，但是目前这方面研究不多，也不充分，应该说这个问题并没有得到一个完整的解决。但是有一个研究—CheckMate 153，在这个研究当中探讨了这样的问题。在nivolumab用了一年以后随机分为停药或者继续用药两组。这个研究虽然说主要是探讨安全性，但是在疗效方面也进行了分析，我们看到在持续用药这一组，获得了比较好的生存优势，死亡的风险下降了58%，应该还是个很明确的数据，但是它主要探讨安全性，所以这样的数据只是给我们了一个横向的提示作用，具体的结论还涉及新的临床研究才能解决。
06 医脉通：焦主任，如果长期应用免疫治疗，应该注意哪些问题？
焦顺昌主任：免疫治疗对于我们绝大多数的临床医生来讲，尽管大家这几年做的研究很多，但是仍然是一个比较新的治疗，所以说，在免疫治疗方面需要关注的问题和我们常规的治疗是不一样的。
第一个首先是毒性，免疫反应的毒性和其他的细胞毒药物的毒性是不一样的，免疫反应的毒性是通过激活了体内的免疫细胞或者是炎性细胞而出现的，这样的话它涉及到全身多个系统、多个器官，它涉及的范围很广，在全身几乎所有的系统都可能会出现，比如说常见的肺炎、或者一些肝脏的炎症、或者肾脏的表现、胰腺的情况、胃肠的情况，特别是肠道，属于淋巴细胞多的这些器官都可能产生比较强的反应。还有另外常见的一些皮肤反应。这些是在其他的药物毒性当中并不太多见的。这方面的损伤我们首先要早识别，要有警惕性，早发现，能够证实真正是这样的损伤，然后要强调早治疗，早干预。所以说，对于免疫反应毒性的处理必须强调早，早识别，早发现，早干预，而且在干预的过程当中，不要犹犹豫豫的，处理要果断，用量要充分，比如说激素治疗要充分，但是在减量的过程中要合理的去减量。所以，免疫治疗毒性的处理，我认为最必须的是及时的早处理，这很重要。
第二个方面就是因为激发人体的免疫，就会把一些潜在的自身免疫存在的疾病激发出来，有些自身免疫病会加重，有些以前没有发生的自身免疫病会出现，比如说前面出现了甲状腺的问题，他可能会出现一些自身免疫的胰腺炎、自身免疫的肝炎；或者出现了某种原来的自身免疫病的加重，比如说肾炎。所以在这方面的话，自身免疫方面的疾病有可能会出现和加重，这也涉及到了我们经常说的移植的问题怎么做，也是与自身免疫有关的，所以这个要小心。
第三个方面，长期做免疫治疗，当然要考虑到免疫逃逸的问题，免疫逃逸是在免疫治疗当中会经常出现的一个现象，我们知道化疗、靶向治疗会耐药，免疫治疗会不会也是有类似的情况？它也是耐药的，但是，我觉得叫免疫逃逸更准确，它是一种生物学的行为，就是说T淋巴细胞在被免疫攻击以后，它自然会产生很多的自身变化和调整，最后产生免疫逃逸，免疫逃逸以后怎么办？我们也是首先要发现它，然后证实它，最后我们再想另外的方式让逃逸的免疫细胞重新获得对免疫治疗的疗效，这当然是个新的课题。
07 医脉通：焦主任，您觉得在未来，免疫治疗的方向是怎样的？
焦顺昌主任：未来免疫治疗方向的第一条是寻找免疫治疗的优势人群，从免疫治疗中寻找优势人群这个方面和其他治疗一样，是找合适的病人。这是目前我们大家都很重视的，就是所谓的要找一些生物标志物，让免疫治疗更加的有效，比如说PD-L1表达更高，PD-1单抗和PD-L1的单抗疗效就会更好，或者TMB（肿瘤突变负荷），或者是微卫星不稳定，这些都是寻找优势人群，这是一个重要的方向，大家一直在做。
第二个方向就是联合治疗，联合治疗是免疫治疗所需要的，免疫治疗尽管效果很好，但是加上联合治疗效果就会更好。比如说在免疫治疗的七步环节有个释放抗原，释放抗原有多种手段，除了免疫治疗本身可以释放抗原以外，放疗、化疗、消融治疗都可以释放抗原，都可以促进免疫反应的发生。在这个方面，各种治疗方法结合起来会更好。但是免疫治疗本身的联合治疗是比较复杂的，比如说我们联合什么样的治疗方法更合理，比如说放疗、化疗；联合多大的剂量更合理；联合多长的时间更合理；联合治疗的顺序怎么安排，这些都是需要认真探讨的问题，而这些东西都应该符合免疫学规律才能让免疫治疗更合理，发挥更好的效果，而不是发生互相抵触、拮抗的效果。
除了这两个我们目前所做的方向以外，我觉得还有另外第三个方向，就是真正的强调个体定制的免疫治疗，我们说寻找优势人群是寻找适合这个药物治疗的人群，我说的第三个我们面临的人群是适合个体，针对每一个人群、每一个个体寻找适合他的免疫治疗，要给他做个体定制的免疫治疗，这就不是优势人群了，而是所有的人群，这方面甚至包括了我们认为目前不合适免疫治疗的人群。做个体定制化的免疫治疗，这是第三个我认为将来的方向。
还有一个总的方向，就是如何把免疫治疗不适合的人群变成免疫治疗适合的人群，就是所谓的把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，这是未来重要的方向。
总而言之，未来最重要的、最综合的方向是什么？就是免疫治疗会适合所有的个体，而免疫治疗是要发挥它的低毒而高效持久的最终作用，所以我一直认为免疫治疗是能够让肿瘤病人把肿瘤变成慢性病的一个重要的治疗。
三、周向东教授：NSCLC免疫治疗的生物标志物：PD-L1
生物标志物的探寻一直是肿瘤免疫治疗研究的热点。目前PD-L1是免疫治疗的主要生物标志物之一，可预测免疫治疗的疗效。但是也有不少研究显示，PD-L1表达阴性的NSCLC患者也可从免疫治疗中获益，那么PD-L1与免疫治疗NSCLC疗效的相关性究竟如何？目前它还面临哪些挑战？它是否可以联合其他生物标志物协同预测疗效？以及免疫治疗是否必须做PD-L1检测？
医脉通就以上问题，特意采访了第三军医大学西南医院周向东教授，以便读者进一步了解NSCLC 免疫治疗biomarker：PD-L1。
医脉通：周主任您好，如今肿瘤免疫治疗亟需精准，PD-L1作为免疫治疗的预测生物标志物，与免疫治疗NSCLC疗效的相关性究竟如何？
周向东主任：肿瘤免疫治疗能够带来长期的生存和持久的获益，nivolumab 的CA209-003研究显示，五年生存率可以达到16%，这个研究告诉我们什么呢？实际上免疫治疗是有可能根治肿瘤的，PD-L1与免疫治疗疗效的相关性要分成一线二线和联合治疗来看。
单药一线治疗非小细胞肺癌获益人群实际上是有限的，仅仅是PD-L1强阳性的病人才能获益，从KeyNote 024研究中，我们可以看到，只有当PD-L1的表达≥50 %的人群才能从pembrolizumab一线治疗中获益；而从另外的MYSTIC研究，我们可以看到，在PD-L1表达≥25%的人群当中，durvalumab单药治疗并没有达到PFS的获益。
二线治疗这就具体要分开来看，尤其是单药，那怎么分呢？就是要把非小细胞肺癌分成鳞癌和非鳞癌，大型的Ⅲ期临床研究CheckMate 057、KeyNote 010发现，对于晚期的非鳞癌这种非小细胞肺癌患者而言，PD-L1阳性获益，实际上是表达越高，获益越大；而对于鳞癌，二线Ⅲ期的临床研究，就是CheckMate 017表明，鳞癌的获益并不依赖于PD-L1的表达，也就是说无论PD-L1是不是有表达，都能获益。
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▲ 二线非鳞癌患者随PD-L1表达增高而获益更大，鳞癌患者无论PD-L1表达与否均能获益
免疫联合治疗，现在都是集中于晚期的非小细胞肺癌的一线治疗，对于PD-L1表达与疗效的探索性研究，现在做了很多，之前Ⅰ期的CheckMate 012表明，PD-L1高表达的患者更能从免疫+免疫治疗中获益，尤其是PD-L1≥50%的人群，他的有效率可以高达92%，我们也很期待Ⅲ期的CheckMate 227研究能进一步告诉我们答案，这个研究设计比较复杂，它既探索了PD-L1，也探索了肿瘤突变负荷作为分子marker。今年，美国癌症研究协会AACR，只公布了TMB—肿瘤突变负荷作为biomarker这个情况下，nivolumab联合ipilimumab的疗效，后续会进一步公布PD-L1作为biomarker相关的数据，所以说这是很值得期待的一项研究。
对于免疫联合化疗治疗，之前公布的Ⅱ期的研究，比如KeyNote 021-G队列研究，它探索的是晚期非小细胞肺癌非鳞的一线治疗，今年AACR同样也公布了其对应的Ⅲ期的临床研究，就是KeyNote 189，这个研究发现，无论PD-L1表达与否，均能从免疫+化疗中获益，但是，如果PD-L1表达是阴性的人群，这种PFS获益就很有限，而对于PD-L1阳性的人群，PD-L1表达越高，获益越大。同时今年AACR公布的Impower150研究也得出了相似的结论，也就是说无论PD-L1表达与否，都能够从免疫+化疗+贝伐珠单抗当中获益。
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▲ KeyNote 189研究：无论PD-L1表达与否，均能从免疫+化疗中获益，PD-L1表达越高，获益越大
医脉通：周主任，那您觉得，PD-L1是否可以联合其他生物标志物，进一步协同预测免疫治疗NSCLC的疗效？
周向东主任：当然是可以的。目前PD-L1与肿瘤突变负荷（TMB），共同作为biomarker已经做了一些探索，去年CheckMate 026研究的回顾性分析，引起了很大的反响，将TMB作为肿瘤免疫治疗biomarker带入了人们的视野，那么这个回顾性研究发现什么呢？就是PD-L1和TMB作为两类biomarker，筛选人群不同，PD-L1高表达，而且是高TMB的亚组患者， nivolumab治疗带来的获益是最大的，CheckMate 026研究同时也发现，PD-L1阳性而且是高TMB的亚组患者，他的有效率高达75%，我们知道，实际上以前的免疫治疗有效率只有20%左右，联合的这种biomarker反而有效率可以高达75%，并且PFS的获益对比化疗是最大的。
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▲ Checkmate 026研究中不同PD-L1表达与TMB亚组对应的ORR
另外，在2017ESMO也就是欧洲的肿瘤年会上发表了一项基于OAK研究的biomarker的研究结果，这个研究的亚组分析当中，他的结论是什么呢？如果联合PD-L1免疫组化检测，还有血里面的TMB水平进行检测，PD-L1高表达，TMB也是高水平，这种患者的生存分析得到了非常低的HR值，也就是说疗效是非常好的，与CheckMate 026的结果是相似的，但是TMB和PD-L1表达的协同预测作用仍然需要前瞻性的研究进一步确认，因为前面的研究实际上都不是前瞻性的。
另外，在Impower 150研究当中，研究人员将PD-L1+CXCL9+IFNγ，共同组成了可以作为预测疗效的指标，我们简称为Teff基因，这个基因高表达和低表达的人群都取得了PFS的获益，但是如果Teff是高表达的，这个亚组获益更多。
医脉通：周主任，您认为目前PD-L1检测面临着哪些挑战？
周向东主任：其实挑战还是蛮多的。
首先，PD-L1的表达具有空间和时间的异质性，第一个就是手术组织与穿刺组织的表达不一样，我们知道穿刺组织往往是小标本，肺癌又有很强的异质性，也就是说穿刺到的组织并不代表整个肺癌的全貌，所以穿刺组织往往存在着较高的假阴性。另外，不同病灶的PD-L1表达也是不一样的。第三，PD-L1的表达又是动态的，也就是说它可以随着治疗而出现变化。打个比方来讲，如果是用EGFR-TKI治疗，还有就是耐药，可能会诱导PD-L1表达上调。
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▲ PD-L1的表达具有异质性
另外就是检测抗体和平台不一样，我们知道现在一共有三大检测平台，而且是有五种不同的抗体，不同的抗体的阈值也是不一样的，并且针对这些抗体，检测判读者也存在很大的主观性，没有真正全球通用的判读的标准，同样也没有标准的报告规范，针对上述问题，实际上，国内及国外多个协会都在努力推进不同的PD-L1检测的一致性的分析，通过这些分析期待能够提高不同检测平台之间的一致性和可及性。
另外，还要强调的是，目前我们国内尚无PD-L1抗体获批用于临床的检测，抗体的可及性实际也存在挑战性。
医脉通：周主任，既然PD-L1检测有着一定的局限性，而且，免疫治疗对少数PD-L1阴性患者也有效，理论上所有NSCLC患者都应接受PD-1抑制剂。那您认为PD-L1检测还有必要吗？
周向东主任：我觉得作为一个医生选择治疗方案是要考虑很多方面，包括疗效、不良反应以及后续治疗的影响，作为非小细胞肺癌，它需要更早的发现和更早的治疗，避免后期无法耐受免疫治疗，所以PD-L1的检测可以为早期的选择，尤其是选择免疫治疗提供决策支持，从这点上来讲检测是很有必要的。
另外， FDA获批的PD-L1或者PD-1的抑制剂对于PD-L1的检测是有要求的，比如说一线或者二线使用pembrolizumab，就需要进行PD-L1检测，而且要求一线使用时，PD-L1表达要≥50%，二线使用时要求PD-L1表达≥1%，这时候PD-L1检测是作为伴随诊断，也就是说是必须要做检测的。二线使用nivolumab和atezolizumab的话就不需要做PD-L1表达状态的检测，但是可以作为补充诊断。
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▲ FDA获批的PD-1/PD-L1抑制剂对于PD-L1检测的要求
另外，最新的美国NCCN的非小细胞肺癌指南已经推荐，在做驱动基因检测，比如说做EGFR、ALK、ROS1检测的同时也进行PD-L1的检测。
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▲ 最新NCCN指南推荐在做驱动基因检测的同时也进行PD-L1的检测
同时，结合临床的研究数据，在晚期的非小细胞肺癌二线治疗当中还要把鳞癌和非鳞癌分开来看，鳞癌就可以不做PD-L1的检测，这个依据是在哪里呢？CheckMate 017就发现，鳞癌二线无论PD-L1有没有表达，患者都能够获益，换句话说PD-L1表不表达没有太大的相关性，也就是说可以不做PD-L1检测。
但是对于非鳞癌，CheckMate 057还有KeyNote 010和OAK研究都表明，PD-L1检测意义是很大的，尤其是PD-L1阳性的人群， PD-L1表达越高，获益越大。综上说明，PD-L1检测实际上还是很有必要的，但是要根据不同的病人做不同的选择。
四、黄鼎智教授：NSCLC免疫治疗的生物标志物：TMB
自肿瘤进入免疫治疗时代以来，生物标志物的探寻一直是重中之重，它可以帮助临床治疗决策，选择免疫治疗的优势人群。CheckMate 026的事后回顾性分析证实了TMB的疗效预测作用，而今年AACR公布的CheckMate 227首次前瞻性地证实了TMB的预测价值，无论PD-L1表达与否、鳞癌还是非鳞癌，TMB较高NSCLC患者一线使用nivolumab联合ipilimumab的1年PFS是化疗的3倍。
那么，还有哪些研究证实了TMB与免疫治疗疗效的相关性？TMB可以预测疗效的机制是什么？它是否可以与PD-L1一起联合预测免疫治疗的疗效？影响TMB的因素又有哪些？目前TMB应用起来是否存在挑战？
医脉通就以上问题，特意采访了天津医科大学肿瘤医院黄鼎智教授，以便读者进一步了解NSCLC 免疫治疗biomarker：TMB。
医脉通：黄主任您好，2018AACR公布的CheckMate 227研究指出，TMB是NSCLC IO治疗的潜在biomarker。那么，能请您总结一下，目前已经证实TMB与免疫治疗NSCLC疗效相关的大型临床研究吗？
黄鼎智主任：免疫治疗现在是非常火热的一个治疗方式，而且也展示了非常好的前景，现在探讨免疫治疗的疗效预测biomarker是研究的焦点。在过去，其实我们已经看到了不少的研究，提示TMB可能对疗效预测是有帮助的。在今年的AACR大会上，我们看到的最新这几项研究再次证实了这一点。
首先，我们看一个重磅的研究—CheckMate 227研究，在这个研究里面有一个非常抢眼的亮点，它是预设了TMB作为一个biomarker的，过去的研究都是回顾性的研究，这就更有说服力了。
这个研究里面，我们可以看到，在预设的分层分析里面，当TMB≥10个突变的这个情况下，就是高突变负荷的这组人群，一年的PFS，化疗是13%，但是免疫联合治疗组是43%，它的HR也是非常的漂亮，达到了0.58，这的确显示了TMB对免疫治疗疗效的预测作用。在大会的幻灯里面并没有公布TMB低的患者的获益具体数字，但是同步发表在《新英格兰杂志》的全文里面，我们可以看到，TMB低的这群人实际上免疫治疗的效果并不好，甚至在绝对值上还低于化疗组的数据。所以，在今年的研究里面， CheckMate 227是再次证实了TMB的预测价值，而且比以前的回顾性研究会更有说服力。
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▲ 图1. CheckMate 227研究-a：高TMB患者PFS获益明显；b：低TMB患者无PFS获益
同样，我们也回头看一下过去的CheckMate 026研究，它是针对的是一线治疗的病人，但当时最初的疗效预测biomarker设定的是PD-L1，很遗憾，用PD-L1作为预测的biomarker的时候，我们没有看到生存的提高，即便是在后来做了事后分析，把PD-L1的表达量cut-off值设定在50%以上，仍然没有带来生存的获益。
CheckMate 026研究后来做的追加分析，改变了biomarker，是用TMB作为一个疗效的预测biomarker，并且采用的是全外显子的检测，按照全外设定为高突变负荷是243个mutation，在这样的分层之下，我们可以看到生存的获益，而且HR是下降到了0.62，所以CheckMate 026的研究，当时也是引起了很大的影响，大家第一次认为TMB可能是更好的biomarker。
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▲ 图2. CheckMate 026研究-免疫治疗疗效与TMB成正相关
在过去的回顾性分析—POPLAR研究、OAK研究同样也展示了，TMB对免疫治疗的疗效是有一个预测作用的。但是，我们必须强调的是， CheckMate 227还有今年的CheckMate 568这两个研究，前瞻性地预设了TMB，拿出来的结论和数据会更有说服力。
医脉通：黄主任，那您觉得，之所以TMB高的肿瘤免疫治疗效果比较好，可能的机制是什么？
黄鼎智主任：首先我们要了解什么叫做TMB，因为肿瘤突变负荷，实际上指的就是对每一份肿瘤样本，测定基因组剔除了胚系突变的，剩下来的体系突变的突变数量，而且指的是每百万碱基里所包含的体细胞突变的数量，这就是我们现在通用的TMB的定义。
TMB意味着什么呢？我们的基因，我们的DNA在物理或者化学诱变剂的作用之下可能发生突变，这些突变最终会改变mRNA，就是我们说的信使RNA，导致最终蛋白或多肽会产生一些变化，这些新产生变化的蛋白和多肽有可能被机体的免疫系统认定为一个异己或者非己的蛋白或者抗原，这就是我们说的所谓的新抗原。面对一个异己或者非己的东西，免疫系统会对它产生免疫反应和攻击。这就是TMB或者新抗原为什么会产生免疫效应，而免疫治疗为什么会在这样的人群产生效果，这是一个很重要的理论基础。
还有一个很重要的点，就是TMB涉及到高负荷还是低负荷的问题，很简单一个逻辑，当突变的频率和数量很高很大的时候，不可避免的产生新抗原的数量和频率就会大大的增加，当非己抗原或者新抗原增加得越明显，免疫应答可能就会越强烈，也就是说免疫原性会更强烈，这是很重要的一点，但它也不是完全依赖于数量。我们知道免疫原性的强弱还跟抗原，或者我们说的非己的蛋白和多肽，它本身的抗原性质也有关系，它的强弱也取决于它的抗原性质本身。所以，还有很多的地方值得探讨。
但在过去，至少在2013年，《Nature》杂志发表的这篇文章还是很有影响力的，文章把各个瘤谱、不同的病种的突变频率做了一个梳理，我们看到突变负荷最高的、第一位的是黑色素瘤，再接下来是肺癌里边的鳞癌、还有腺癌。恰恰好，我们在临床实验或者临床实践中看到的就是这三种肿瘤的效果特别显著，也就是反过来再次验证了我们刚刚说的，为什么突变负荷越高，有可能在免疫治疗会带来越好的治疗疗效。
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▲ 图3. 不同的瘤种的突变频率
医脉通：黄主任，TMB和PD-L1表达均是较明确的免疫治疗NSCLC的biomarker，两者之间是否会相互影响？将两者联合是否有产生协同预测作用？
黄鼎智主任：这是一个非常有意思的问题，因为免疫治疗的 biomarker一直在探讨，在过去做了很多的研究和探讨，尤其是PD-L1，而且在过去的研究里面，的确是看到了PD-L1对免疫治疗的疗效和应答程度是有一定的提示作用，是有指导价值的，但我们一直对它不是特别满意。
是因为在一些研究里面，比如说CheckMate 057或者KeyNote 010，或者OAK研究，我们看到了PD-L1的表达的确是跟免疫治疗的效果呈一定的正相关，同样我们也看到了在其他的研究里面，这种正相关的关系度并不是那么高，而且即便是在一些PD-L1阴性或者低表达的人群里，仍然能看到一些免疫治疗带来的不错的效果。所以，PD-L1我们承认它是有价值的，但是我们也承认它不够好。
在今年AACR公布两个研究也是很有指导意义的， CheckMate 227跟CheckMate 568这两个研究，再次给我们展示了一个特点，是什么呢？对免疫治疗来说，TMB也是有疗效预测价值的。TMB也好，PD-L1也好，都有预测价值，但是TMB的负荷跟PD-L1的表达高低并没有什么密切的关系，这跟以前的研究，包括CheckMate 026还有POPLAR还有OAK研究的结论是一致的。
两个biomarker有一定的预测价值，但是它们放在一起是不是会产生协同效应？我们不妨来看看今年的这两项研究，第一个是CheckMate 227这个研究，我们先看亚组，就是高突变负荷的，TMB≥10（mut/mb）的这组患者，在这组人群里面我们刚才已经说了，化疗组一年的PFS率是13%，免疫联合治疗组一年的PFS是43%，HR是0.58，如果PD-L1跟它TMB有协同的时候，意味着我们把PD-L1这个指标拉进来的时候，同时高突变负荷、PD-L1的表达超过1%，TMB突变负荷高及PD-L1表达更高的人群，应该带来预测效果会更好，但实际上是怎么样呢？我们在研究里看到，当把这两个指标放在一起的时候，化疗组一年的PFS是16%，免疫联合组一年的PFS 42%，HR是0.62，跟高TMB+PD-L1阴性亚组相比没有任何的提高，这是第一个。
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▲ 图4. CheckMate 227研究:高TMB+PD-L1阳性患者的PFS获益
第二个， CheckMate 568这个研究，我们也看到，在这个研究里面，两个指标单独来看都有预测价值，PD-L1的高表达，TMB突变负荷比较高的时候， response rate都可以超过40%，而且非常接近。当它们两个都是低表达，PD-L1＜1%，或者TMB数量＜10mut/mb的时候，response rate是15%左右，非常相似。
在这个时候，把它们两个合在一起会不会有协同效应？单独看TMB≥10mut/mb这种所谓高突变负荷的人群，他的response rate是多少呢？也是超过40%，当把PD-L1加进来的时候response rate是多少？42%。
但如果是TMB高，同时PD-L1＜1%的时候，会不会降低response rate？没有，我们看到了一个更高的绝对值，47%的response rate。所以说，这两个研究强有力的提示了一点，尽管这两个指标单独来看，都有疗效的预测价值，但是放在一起的时候，并没有产生协同效应，带来一个更好、更强的疗效预测价值。
医脉通：黄主任，那您觉得，TMB的可能影响因素有哪些？
黄鼎智主任：TMB的影响因素，第一个影响肯定无外乎来自于检测手段。现在我们知道TMB的检测手段并不统一，有做全外显子检测的、也有做设定基因数的一个相对大Panel的检测，这两种检测水平手段是不一样的，然后，在不同的研究，面对不同的免疫治疗药物，他们所设定的cut-off值也不一样，到底哪一个才是真正的，最终的标准在哪里？还需要进一步的探讨，这是第一个可能影响TMB的因素。
第二个，我们在以往的研究里面其实也发现了一种规律和现象，就是什么样的人群TMB高，什么样的人群TMB低呢？比如说，肺癌里面EGFR、ALK这种所谓的“黄金”突变或者“钻石”突变的人群里面，TMB的突变负荷是低的，也就是现在业界已经逐渐发现了一个基本的或者普遍存在的现象，就是存在一个主干的驱动基因突变的肺癌患者，他的TMB负荷往往是低的，这也就是为什么我们现在看到了很多研究展示的数据和结果，驱动基因阳性的人群，反而免疫治疗效果不好，这就是大家目前比较认可的一个解释。
当然，还有其他影响肿瘤突变负荷的一些基因方面的问题，我们知道，基因出错一定要有个纠错的机制，如果这个错误不能纠正回来，那突变频率和数量就会越来越高，比如错配修复基因系统出了问题，或者是说其他的基因修复的时候，包括POLE基因还有BRCA基因等等，这些基因出了问题，我们常常会看到TMB的负荷就会上升了，反过来TMB高会不会就意味着错配修复基因系统出了问题呢？并不能这样倒推过来。所以，从基因层面来讲，这也是常常影响TMB的突变负荷和数量的一个很重要的因素。
当然，除此之外，还有瘤种的特征，刚才我们也提到了《Nature》2013年这篇文章，展示了不同的瘤谱本身的突变负荷的频率也是不一样的。比如说，黑色素瘤是最高的，为什么最高？可能跟一些肿瘤的发病因素，包括过度的照射（紫外线照射引起的基因的突变可能会更高）有一定的相关关系。
当然，年龄可能也会有一定的相关性，一些研究发现，低龄患者的TMB的负荷相对会低一些，高龄的患者的突变负荷会高一些。这也是比较容易理解的，因为年纪越大的人，身体里面的基因每天都可能发生变化，修复系统不可避免的在长期的生存过程中，累积的犯错概率自然会增加，这也是科学逻辑上非常合理的整体的现象。
医脉通：黄主任，您认为，目前在临床工作中将TMB作为免疫治疗NSCLC的biomarker，还有哪些挑战？
黄鼎智主任：相对于其他一些biomarker来说，尤其是相对PD-L1来说，目前TMB的确在不同的研究数据和结论里面，展现了更好的一致性和共同性。对免疫治疗来说，可能是目前临床上很快能应用的上的、而且有更好指导价值的、是更好的疗效预测的biomarker。
当然，现在我们也认为TMB不是完美的，我们一直认为biomarker没有最好，只有更好。它的确还存在一些问题，第一个就是刚才我们提到的检测手段和检测标准的问题，因为现在检测手段并不完全一致，主要是包括了全外显子的检测、设定已知基因组成的相对大数量的一个Panel，通常情况下会是300-400的，目前已经获批的是Foundation One这个检测模板，这种检测技术已经跟全外显子检测技术进行匹配和验证。但是，目前很多基因检测公司都在做，都开展了TMB检测和计算，但在这里面，很多的公司和检测平台并没有经过很严格的验证，所以他们的核心计算方式，怎么来计算TMB，还有cut-off值设定在哪才是一个最佳的和稳定的，目前还不清楚，还有很长的摸索过程。而且各个平台之间最终如何来融合，达到一个相对统一的标准，我觉得还有很漫长的道路要走。
而且，现在TMB都是在计算体细胞突变的数量，但刚才我们也说了，并不是每一个体细胞的突变都意味着会产生新抗原，也并不意味着每一个新抗原都具备了同样强的免疫原性，所以有很多TMB的指标设定和计算，仍然是存在需要不断地完善和探索的地方。而且我们现在也发现，因为免疫应答是一个非常复杂的系统，大家都知道涉及到七大步骤，有很多的影响因素。现在也有研究提示，高TMB的病人如果是STK11突变的，他的免疫治疗效果其实并不好。同样的，除了这些biomarker之外，在未来探索中，我们相信还会发现很多其他影响免疫治疗疗效的biomarker。将来这些biomarker如何整合，如何形成更好的、综合的、容纳更多免疫治疗信息的biomarker，当然还需要不断地摸索和探讨。
五、张兰军教授：免疫相关不良反应（irAE）的发生机制和特征
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免疫治疗在近几年来给肿瘤患者带来了比化疗时代、靶向治疗时代更进一步的生存高度。一种优秀的治疗方法不仅要疗效显著，还应安全性良好。而因免疫治疗的作用机制不同于传统的化疗、靶向治疗，所以它有自己独特的毒副作用——免疫治疗相关不良反应（irAE）。irAE在很多方面都与化疗、靶向治疗的毒性不同。所以，医脉通就irAE的发生机制和特征问题特意采访了中山大学肿瘤医院张兰军教授，以下是详细内容。
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医脉通：免疫相关不良反应（irAE）的发生机制是什么？
张兰军主任：免疫治疗是近几年来在抗肿瘤治疗中出现的一个新的治疗模式，这个模式已经和我们传统的手术、放疗、化疗、靶向治疗并列为有效的抗肿瘤的治疗方法。从近几年的临床研究数据来看，免疫治疗其实是今后治疗的一个明星。既然是一种治疗的模式，就一定有它的毒副作用。
免疫治疗本身和既往传统的化疗、放疗是不相同的，它是通过调动人体自身的免疫功能，调整和强化抗肿瘤的效应而产生治疗作用。那么这样一个治疗作用本身会有一些药物来介入，比如说checkpoint抑制剂—PD-1/PD-L1抑制剂以及CTLA-4抑制剂，这些药物本身都是在免疫功能不同的层面上来介入的，比如说在抗原递呈上或者在Checkpoint这个点上，去做调动T细胞的功能。
由于这样一个作用，它可能会使原有机体对抗原的识别发生一些改变。比如说它对抗原的识别更敏感了，造成的一些毒副作用；比如说它和自体本身隐匿的一些自身抗体，或者激发的自身抗体，来进行体内的一些攻击，也会造成损伤。另外就是，它作用在免疫的外周组织中，也可以造成一些损伤，还有它直接和一些受体的结合，诱发了受体、抗体和补体的一系列的免疫反应以后造成的损伤。所以免疫相关毒性的发生，是跟机体自身免疫系统功能的改变相关。
医脉通：irAE的特征有哪些？
张兰军主任：免疫相关的不良反应，它的特征是发生在各个脏器，还有一个和化疗不一样的地方，化疗不良反应是以时间顺序为主导的，而免疫相关不良反应是以脏器表现为主导的，比如说化疗的毒性分为急性期、亚急性期和后期。会发生这样的现象的原因主要是，因为化疗是早期的细胞毒药物，主要是作用在代谢最活跃的细胞，比如说黏膜细胞。
所以，一旦用了化疗以后，它最早出现的是消化道黏膜的毒性，包括病人不愿意喝水、消化道黏膜损伤、腹泻或者食欲不振，这是最快的，但是它很快就代谢掉了；紧接着就是血液毒性，因为红细胞代谢也是很快的，但相对于黏膜来讲还是慢一点。第三就是一些神经毒性，神经毒性一般来讲出现的时间都比较晚，大概是在六个月左右；但同样，这些药物有半衰期、有代谢，所以还有肝毒性、肾毒性和心脏毒性，肝毒性、肾毒性和心脏毒性，大部分时间会稍微长一点，它比消化道毒性、血液毒性更长，因为它们有一个时间过程。
但是免疫相关毒性是不一样的，它的作用在所有的器官都可能出现，你想象不到的器官都能出现，但是最主要的毒性会集中在跟免疫相关的一些器官上，比如说，肠道是一个大的免疫脏器，皮肤是一个大的免疫脏器，甲状腺是一个大的免疫脏器，最终是肝脏，肝脏是所有免疫细胞蛋白的生产地，所以这些地方更容易受到攻击，这些地方的攻击跟时间不相关，它是跟每一个脏器本身的功能相关，它的功能恢复的情况长短是不一样的，所以，irAE和化疗的毒性是相区别的，是完全不一样的。
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▲ irAE与化疗毒性谱不一样
第二个特点就是，虽然irAE发生在各个脏器，但是它的耐受性要好一些，它总体的发生率是低于化疗的，几乎大部分的患者都会发生跟化疗药物相关的毒性，只不过在程度上有区别。按照这个程度，我们分为Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度和Ⅳ度。Ⅲ度、Ⅳ度是需要我们医生来处理的一种毒性，Ⅰ度、Ⅱ度的毒性我们可以忽略它，甚至也可以预防它，但是Ⅲ-Ⅳ度必须由医生进行药物治疗来纠正。所以，一般来讲，化疗毒性我们是特别在意Ⅲ-Ⅳ度的毒性不要太高。Ⅲ-Ⅳ度免疫相关的毒性的发生比例是明显低于化疗所带来的毒性。
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▲ irAE整体发生率低于化疗，耐受性良好
第三，就是免疫相关毒性大部分都是可逆的。化疗有一些损伤可能是永久的，比如说阿霉素，乳腺癌化疗时，对心脏的毒性可能是不可逆的。但是免疫相关的毒性绝大部分是可逆的，会有一些器官是不可逆的，比如说垂体炎或者造成垂体的损伤。垂体损伤以后，要维持人体的机能可能就会有一些替代的疗法，比如激素替代的疗法来弥补这个人正常的生活。但是大部分免疫相关不良反应都是可以缓解的，比如说肝炎、间质性的肺炎、腹泻、肠炎等等。所以我想这些可能是和化疗的毒副作用有一定区别的地方。
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▲ 大部分irAE是可逆的
医脉通：PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂都是免疫检查点抑制剂，它们的irAE是否存在区别？
张兰军主任：这两者之间是一定有区别的，主要是这两者的作用机制是不同的。CTLA-4抑制剂主要是作用在T细胞抗炎作用的早期，所以它的毒副作用发生的也是比较早的，引起的一些免疫相关的毒副作用表现的也不一样，胃肠道的或者是肠炎的不良反应发生的是比较多的。
而PD-1和PD-L1抑制剂，因为它主要作用在T细胞的外周组织，所以它发生的时间比较晚，主要表现在肺炎和甲状腺炎。总体来讲， CTLA-4抑制剂的毒性较PD-1和PD-L1抑制剂的毒性要大，各个级别的毒性也要大，在各个不同的毒谱中，特别是在结肠炎、垂体炎以及皮肤损伤中是非常常见的。PD-1和PD-L1抑制剂相对于CTLA-4抑制剂来说，它的毒性要弱一些，它表现的形式也主要是以肺炎和甲状腺炎为主，晚期还会有一些关节的损伤等等。
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▲ CTLA-4抑制剂在多个瘤种中的不良反应发生率高于PD-1/PD-L1抑制剂
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▲ CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂毒性谱不同
医脉通：目前免疫相关的间质性肺炎受到很多关注，哪些患者可能有免疫相关的间质性肺炎风险？
张兰军主任：间质性肺炎在治疗中是很早就受到重视的，特别是在十几年以前的小分子TKI应用的时候，就会由于间质性肺炎而导致停药。间质性肺炎的发生率在日本的报道中比较高，但是后来中国以及其他东亚国家的报道，其实并不是这么高。
这里面存在一个误区，也可能就是对间质性肺炎的一个诊断。日本原则上间质性肺炎的诊断，过去是靠影像学诊断，实际上，标准的间质性肺炎应该是靠肺穿，也叫病理学的一个诊断。但是在所有的治疗中，其实还没有达到肺穿的诊断标准。
免疫治疗中也存在间质性肺炎的发生，这个是引起医生是否要继续治疗或者停药的一个很棘手的问题。总体来讲，间质性肺炎在免疫治疗中发生率并不高，大概就是在5%左右，日本的一项大样本的研究发现，平均来讲大概是5.8%左右，但是肺癌的患者会更高一些。另外在多线治疗的患者和联合治疗的患者中，比如说免疫治疗和化疗联用等，它会高于单药。
对于间质性肺炎的预防和高危人群，我们怎么样去判定呢？现在机制并不是特别清楚，但总体来讲，对于间质性肺炎，在治疗以前可能要遵循几个原则。一个就是高龄，对于年龄大于75岁以上的患者，因为这些患者毕竟都伴有一些肺部的基础性疾病，比如说慢阻肺等等这些基础性的病变。第二，属于那种CT检查在治疗以前就表现有异常的，比如异常的炎症或者异常的肺不张等等的患者。第三，患者已经经过多线的治疗了，比如在接受免疫治疗之前，接受过两线、三线甚至更多线的化疗，这些患者对于再接受免疫治疗，一定要格外的小心。就相当于，对于那种有自身免疫性疾病的患者，或者有肝炎的患者，在接受免疫治疗的时候，一定要很好的评估他的这些相关脏器的一些功能。
所以，我想通过这些，在临床上可能会对我们医生判断这些病人是否是免疫相关间质性肺炎高危风险有一定的帮助。
六、王燕教授：irAE 10问
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免疫治疗正在改变肿瘤治疗的格局，部分患者经免疫治疗后获得了长期的生存，持久的应答；但免疫治疗在带来骄人疗效的同时，也会存在毒副反应。与传统治疗不同，免疫检查点抑制剂相关的毒副反应比较独特，称为免疫治疗相关的不良反应（irAE）。随着免疫检查点抑制剂应用的增多，人们对irAE也更加关注。医脉通特别邀请了中国医学科学院肿瘤医院王燕主任就临床irAE常见10问作出解答，以下是详细内容。
医脉通：王教授您好，目前免疫治疗已然是肿瘤治疗的热门，其相关的不良反应也逐渐受到重视，您可以谈谈免疫治疗为什么会引起irAE吗？
王燕教授：我们目前说的免疫不良反应可能更多的是指CTLA-4和PD-1、PD-L1抑制剂应用以后，导致机体本身比较特异的T细胞组织浸润，引起来的比较特殊的一类毒性反应。具体的病理生理机制实际上目前还不是特别清楚，这个也就给我们应对不良反应的处理带来了一些困难，irAE的发生机理可能跟免疫系统本身的稳态失衡有关系。所以在应用的过程当中早期发现和早期治疗对后期的处理可能尤为重要。
虽然同样都是免疫治疗的药物，但是CTLA-4和PD-1、PD-L1的抑制剂所导致的免疫不良反应还是有不一样的地方。
这可能是跟所它们对应的抗体、所处的位置有关系。一般认为在脑组织当中，不存在PD-L1受体的表达，但可能是有CTLA-4表达，所以对CTLA-4抑制剂来说，在应用过程中尤其要注意到免疫性垂体炎的发生，另外在结肠当中CTLA-4的表达可能也更多。
在临床的数据当中也可以看到，CTLA-4抑制剂导致的免疫性结肠炎、垂体炎较为严重，也相对于PD-1和PD-L1抑制剂更多见一些。而PD-1和PD-L1的抑制剂可能引起免疫性肺炎或者免疫性甲状腺炎的可能性要更多一些。
当然，由于病人本身免疫状态的差异，不同的人群出现irAE的表现和发生率也是有所不同的。但总体上来说，在免疫治疗过程当中，我们要注意到irAE，提早发现对于后期的治疗是非常有必要的。
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▲ irAE的可能潜在机制
医脉通：那您觉得出现了irAE后，应该如何处理呢？
王燕教授：实际上, irAE的机制认为是T细胞激活以后对正常器官的一种过度的免疫反应。知道它的机理，我们在应对的主要治疗方式就是以激素为主，但是实际上预防可能比处理更加重要，所以在治疗过程当中仔细地观察是最重要的。
目前我们也没有办法提前预测哪些人会出现irAE，无法做一些预防措施，但是一旦出现了我们认为可能是跟免疫有关的这种不良反应，在Ⅱ度以上，就应该进行药物的处理，主要的处理方式是激素的使用。
目前有不同的、各种各样的irAE指南。这些指南大同小异，多数是在激素的使用量上稍微有一点点区别，但是激素的使用是一个比较通用的共识。如果小剂量的激素使用无效，可能要加大激素的使用量；如果大剂量的激素治疗仍然无效的时候，我们可能就要考虑到应用免疫抑制剂。对于免疫抑制剂的使用可能大家并不是有非常充足的经验，具体的方法可以参照一些相关的指南。对于出现比较严重的irAE的时候，多学科的合作一定是首选的。
以nivolumab为例，nivolumab大多数相关的免疫不良反应都是可逆的，而且是可以管理的，对于一些轻度的我们可以延缓用药，或者观察；对于严重的可以用激素加上免疫抑制剂的治疗。
医脉通：irAE一般是什么时候发生呢？
王燕教授：irAE的发生可早可晚，多数情况下皮肤反应可能是出现的比较早的，也有少数报道在免疫治疗停药以后很长时间它才出现。以CTLA-4抑制剂为例，它出现严重的皮肤反应和胃肠反应的时间相对要早一些，肝脏毒性可能出现的要晚一些，但大多数都是在两三个月以后可能会出现。而对于PD-1抑制剂而言，它可能出现肝毒性会稍微早一些，严重的皮肤反应出现的更晚一些，而甲状腺和肺炎大概是在两三个月左右可能出现的频率会更大一些。
医脉通：您认为irAE的发生是否存在个体差异性？
王燕教授：总体来说，irAE出现个体的差异性应该是会有的，这种个体的差异性可能体现在各个方面。恶性黑色素瘤进行的一个四百多例的临床研究发现，某一个遗传特质，比如说HLA-A这一个遗传类型，它可能跟irAE的发生没有太大的关系，而且在其他的瘤种中，比如像肺癌、乳腺癌，目前也没有报道说某一个遗传特质跟irAE可能有相关性。现在已经知道的就是肠道菌群可能会影响irAE的一些表现和程度，但是我们也知道，肠道菌群跟很多因素也是有关的，所以这方面的研究可能还有待更多的数据来证实。
医脉通：那么irAE的严重程度是否与免疫检查抑制剂的疗效相关？
王燕教授：在早期的报道当中，原来曾经认为irAE的发生和它的严重程度有可能跟疗效有关系，但是随着应用药物的种类和应用的经验越来越多，似乎这种相关性会越来越淡。也就是说irAE是否发生，严重程度是重还是轻，跟免疫检查点抑制剂的疗效没有一定的相关性，尤其是在各个实质器官，比如说免疫性肺炎、甲状腺炎、结肠炎，这些严重程度可能跟疗效没有关系。
但是也有报道指出，在恶性黑色素瘤的病人当中有一些皮肤的毒性，比如说比较特殊的皮肤色素缺失，就是俗话说的白癜风，它的发生有可能跟疗效有一定的相关性，这是目前仅有的一些报道。
目前来说，我们并没有发现irAE的出现会降低checkpoint抑制剂的疗效，为什么这么说呢？因为有一些数据表明，无论是因为毒性，还是因为什么原因，停药以后，这部分人群的PFS和OS跟另外一个继续用药的人群（也就是出现不良反应轻，或者是没有出现irAE的那组人群）相比而言，并没有减少，所以说目前是没有很确实的数据来表明不良反应能够降低它的疗效。
因为我们曾经也见过，一个病人用了一次checkpoint抑制剂，比如说PD-1的抑制剂，出现了严重的免疫相关的肺炎，但这个病人活了很长时间，比我们预期的时间要长得多。当然这只是一个个例，从这个个例我们也看出，这个病人他虽然发生了不良反应，但是可能跟疗效并不是直接相关。
医脉通：在处理irAE时使用了免疫抑制剂，它是否会降低免疫检查点抑制剂的抗肿瘤疗效呢？
王燕教授：我们关心的另外一个问题，就是由于出现了irAE以后，我们可能要用到激素或者是免疫抑制剂，这个时候会不会降低PD-1或者PD-L1抑制剂的疗效，实际上目前并没有这样的数据能够说明这个问题。
医脉通：那使用免疫抑制剂治疗irAE，是否会带来额外的风险呢？
王燕教授：irAE，实际上我们刚才也提到了，它主要的治疗方式就是要大剂量的或者长期的使用一些激素或者免疫抑制剂，由此可能会带来的一些风险是跟这些治疗相关的，比如说大量激素以后可能会使肾上腺皮质的功能出现紊乱，或者免疫功能受到一些抑制，但是由于不良反应如果得到控制以后，这些药物多数情况下不会长期应用，风险虽然有，但是实际上发生的频率相对来说还是比较低的。
医脉通：您认为严重的irAE缓解之后，再使用免疫检查点抑制剂是否安全呢？
王燕教授：这个要看情况而定，也就是说第一次出现irAE的严重程度以及是否能通过后续的激素治疗或者免疫抑制剂的治疗能够很快恢复，以及用免疫检查点抑制剂以后的效果决定了我们后续是否有必要再继续进行checkpoint抑制剂的治疗。如果说出现的不良反应比较轻，很快能够恢复，而治疗的效果又非常好，这个时候完全是可以继续再进行使用的。但是如果出现的是一些严重的irAE，比如说免疫性心肌炎、免疫性垂体炎、免疫性的肺炎，这个时候对病人的影响可能是致命的，这个时候再次应用可能需要非常谨慎。
医脉通：您觉得irAE缓解之后是否有必要继续使用免疫检查点抑制剂呢？
王燕教授：有没有必要主要取决于是否有效，如果说第一次应用以后虽然出现了不良反应，但是病人从这个治疗当中获益了，不良反应又能很快的经过治疗得到缓解，这个时候当然是有必要继续让病人进行checkpoint抑制剂的治疗，让他从这种治疗当中更多的受益。但是如果说我们并没有看到这些受益，就没有必要再继续应用了。
医脉通：对于有些有加重irAE的风险的这些患者，使用免疫检查点抑制剂是否安全？
王燕教授：这个可能是要看情况来定。首先从定义上来说，使用免疫检查点抑制剂会增加风险的人群包括相对风险和绝对风险。
相对风险而言，就是有一些自身免疫性的疾病，正在用免疫抑制剂的这些病人，如果说病人本身肿瘤的情况更为严重，这个时候我认为是可以在密切地观察下给病人进行使用的。还有像我们说的病毒携带者，包括乙肝病毒、丙肝病毒、甚至HIV的携带者，虽然目前这方面的数据，尤其是临床研究当中可能更多是把这些人给排除在外，但是由于这部分人所占的比例并不是少数，所以大家已经实际上是关注到他们的免疫治疗的必要性。
有一些少数的研究实际上是纳入了一些抗原的携带者，抗原复制的滴度比较低的这部分患者，实际上他们能从免疫治疗当中获益，而且出现irAE的这种比例相对也是比较低的，当然抗病毒治疗可能是整个治疗当中非常重要的一部分。因为中国是肝炎大国，而且大部分是跟病毒相关的肝癌。所以，在临床研究当中，实际上已经更新了一些入组条件。对这部分人群来说，我们正在积累越来越多的数据，也希望能够给这部分病人带来更安全的免疫治疗的方式。
七、杨衿记教授：真实世界中的NSCLC肿瘤免疫治疗
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6月15日，纳武利尤单抗-欧狄沃成功在中国获批上市，我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者终于迎来了肿瘤免疫治疗药物。在免疫检查点抑制剂可及后，临床医生和患者面临的将不再是“冷冷”的临床试验数据，更多的、更为迫切的是需要直面肿瘤免疫治疗NSCLC的真实世界大数据。
针对肿瘤免疫治疗真实世界与临床试验的差异情况以及对中国NSCLC人群真实应用肿瘤免疫治疗的期许，医脉通特意采访了广东省人民医院肿瘤中心的杨衿记教授，以下是详细内容。
医脉通：杨主任您好，请问您认为，在真实世界中应用肿瘤免疫治疗的人群与临床试验研究中人群上来有没有差异？
杨衿记主任：因为很多临床指南、专家共识都来源于严格的循证医学的证据，比如像随机对照试验（RCT），特别是III期RCT之类的。如果目前没有很好的RCT，低级别的证据也可以作为专家共识或者是临床指南参考来使用的。
严格来说，临床实践里面的患者还不能完全等同于临床试验的数据，一般来讲，临床数据的入组标准条件卡的很严，所以挑选人群非常的严格。到了临床实践，可能要面对整个真实的临床世界，患者可能有PS不好的情况，与临床试验人群相比，在年龄、各个脏器的重要功能上可能会有一些差别。所以真实世界的应用，可能会跟临床试验有些出入，但是我们觉得，最终研究成果或者临床试验的成果都会应用到临床上，更好的为临床试验服务。
所以这个要两看，一个看证据的真实级别水平，第二个应用起来要注意，临床真实世界的个体化和一些临床情况的个体化，才能达到更好的个体化治疗，甚至，未来我们会有更好的标志物，来实现我们免疫治疗的精准治疗。
医脉通：在真实世界中，杨主任您在应用肿瘤免疫治疗NSCLC时，获得的疗效是否与临床研究结果存在差异？
杨衿记主任：因为目前在我们单位里面真正能够用的上帕博利珠单抗和纳武利尤单抗这两个药物，一般是标准治疗失败后的，经济条件比较好的，能从海外或者是港澳地区买的回来的少部分的患者。我们有这样的经验，这是反复咨询过患者同意而且手头没有标准治疗的（强调这两点），同时他有一定的经济能力，来购买这个药进行治疗的。
我们看起来，实际应用效果跟标准的国外欧美人种的临床数据大致上不会差别太大。但是疗效，比如说二三线以上，可能国外数据是有20%的有效率，我们这里不用生物标志物筛选病人的话，可能就是20%或者20%以下的有效率，大概有点出入。
因为很多时候，在临床实践的病人，到了后线治疗时PS都不太好，临床试验的入组标准一般是0-1分，甚至0-2分，这样一个比较好的状态，患者人群挑选比较严格，临床实践里面应用的患者可能不一定能够达到临床试验那么美好的一个数据，但大致上接近。
医脉通：肿瘤免疫治疗相关的不良反应与临床试验是否会存在差异？
杨衿记主任：如果在临床实践里面按照严格的入组标准人群来使用的话，安全性数据跟临床试验差别不是很大。但如果离开了临床试验设定好的标准入组病人来使用的话，可能有点糟糕，比如说我规定是入组PS 0-2分的，那么相对的，临床实践中PS 3分的病人，甚至PS 4分的病人，估计就没什么疗效了，甚至会引起很多副作用，因为他本来就PS差，引起副作用可能更多一些，更大一些。这块应该是我们更加需要关注的。
我曾经遇到一例病人，他用了肿瘤免疫治疗之后，出现严重的剥脱性皮炎，后来抢救不回来，就死掉了，这是给我们感觉非常痛心的一个案例，是一个高龄患者。当然临床试验里面有没有这样的患者呢？可能也有吧，但是由于它严格把控入组标准，病人PS 0-2分，一般脏器功能比较好，所以它安全性会好一些，所以临床大夫要用这个药的话，一定要衡量到具体的个体的病人情况，来衡量到底用不用。
医脉通：您在真实世界中应用肿瘤免疫治疗NSCLC时，多采用单药治疗，还是免疫联合治疗？
杨衿记主任：如果临床试验的话，肯定是按照方案走，但如果临床实践的话，我们大部分还是用单药的，特别是如果有选择性的按照PD-L1的表达水平，或者是按照TMB的高、中、低的状态来选病人的话，更多的是一个单药的治疗，如果对PD-L1纯阴性的，或者病人PS比较好的，他有足够的经济条件，有个别患者会使用联合治疗，目前用的比较多的是keytruda加上培美曲塞加上卡铂，但这只有个别病人，人数不多。
医脉通：前不久纳武利尤单抗已经在中国上市，我国晚期NSCLC患者迎来首个肿瘤免疫治疗药物，能否请您谈谈对未来PD-1/PD-L1抑制剂治疗NSCLC的中国真实世界情况的期许？
杨衿记主任：今年AACR会议上，吴一龙教授代表研究团队来公布了CheckMate 078的研究结果，有效率客观缓解率17%，对比多西他赛二线治疗的4%，总生存有3个多月的差别，是非常不错的成果。
这个药物上市后，我们觉得手中又多了一个抗击晚期非小细胞肺癌的武器。以往如果是对于驱动基因阴性的患者，我们就要靠单药化疗，如果非鳞癌的话，可能更多选择培美曲塞做单药治疗，鳞癌这类患者更多选择多西他赛，多了纳武利尤单抗这个手段之后，我们可以给患者带来一个比较牢靠的数据，同时在毒性方面，总体来讲，它比化疗要有更好的耐受性。所以未来，我们会期待更多的NSCLC人群能够从肿瘤免疫治疗中获益。
特别是中国NSCLC人群基数比较大，所以晚期的病人也比较多，所以这个药上市之后，可能对晚期肺癌的治疗会带来更多惊人的效果。
肿瘤免疫治疗可及后，临床大夫除了要会掌握选择人群、掌握疗效、还要掌握安全性和毒性这三方面，才能够把肿瘤免疫治疗应用得更好，未来在这个基础上，肿瘤免疫治疗可能也需要精准化，只是目前还没有找到一个恰当的标志物把这些所谓精准的人群挖出来，所以未来任务非常艰巨：一个是挑准人群，一个是疗效的提高，一个是安全性的管理跟预防。
八、崔久嵬教授：肿瘤免疫治疗可及后的临床使用指导
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随着纳武利尤单抗通过国家药品监督管理局审批成功上市，中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者迎来了免疫治疗新时代。由于肿瘤免疫治疗是新兴治疗手段，临床药物可及后，医生们仍然受到很多问题困扰。比如，哪些NSCLC患者是肿瘤免疫治疗的优势人群，纳武利尤单抗能不能在一线使用，治疗前到底要不要检测PD-L1，免疫相关不良反应该怎么处理等等。医脉通特意邀请了吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科崔久嵬教授为大家讲述肿瘤免疫治疗可及后的临床使用指导，以下是详细内容。
医脉通：崔教授您好，目前纳武利尤单抗已经在我国上市了，我们国家的NSCLC患者迎来了第一个肿瘤免疫治疗药物。能否请您给大家介绍一下，哪些NSCLC患者是肿瘤免疫治疗的优势人群？
崔久嵬教授：这是一个非常好的问题。免疫治疗为肺癌开辟了一个新的时代，但是并不是所有的患者都可以受益于免疫治疗，并且免疫治疗的费用较高，也有一些免疫治疗相关的不良反应。因此优势人群的筛选是非常重要的一个话题。
基于前期大型的临床研究，美国FDA已经批准了一些标志物来筛选患者，比如肿瘤细胞的PD-L1表达水平。目前帕博利珠单抗被批准一线应用于PD-L1表达水平≥50%的晚期非小细胞肺癌患者。另外dMMR基因缺失（错配修复基因的缺失），或者微卫星高度不稳定性（MSI-H）的人群，也可以一线选择帕博利珠单抗进行治疗，这是两个以标志物为指导的优势人群的选择。
目前关于PD-1抑制剂相关的应用人群方面还有很多探讨。由于PD-L1高表达仅占非小细胞肺癌的三分之一，其他人群是否仍会受益，是目前仍在探索的一个热点问题。如今，在这方面已经取得了一些相应的成果，比如：肿瘤突变负荷（TMB），它是目前研究的一个热点，CheckMate 026研究的亚组分析已经显示出，如果患者的肿瘤细胞是高TMB，那么他的受益要优于化疗组。另外一个刚刚发布的CheckMate 227研究也显示，在PD-L1表达水平＜1%，也就是说我们认为的PD-L1表达阴性的患者人群，如果是高TMB，那么其OS和PFS也优于化疗。
另外还有一些标志物也具有提示作用，例如基因表达的特征。如果患者的肿瘤细胞同时存在KRAS和TP53突变，这样的患者可能会对免疫检查点抑制剂的疗效显示出优越性，即这样的人群可能是免疫检查点抑制剂应用的一个优势人群。
另外，一些探索性的研究发现，肿瘤及淋巴细胞的效应T细胞基因表达谱（“Teff”，PD-L1+CXCL9+IFNγ）也是有效标志物，IMpower 150研究显示， Teff高的患者的OS要优于Teff低的患者。
关于优势人群的筛选和标志物的选择，是目前研究的一个热点。我们也希望今后通过以标志物为引导，从而把优势的人群筛选出来，达到精准治疗的目的，让更多患者受益。
医脉通：崔教授，纳武利尤单抗在我国的获批适应症是二线治疗NSCLC，您认为纳武利尤单抗可以在一线甚至更早时期使用吗？
崔久嵬教授：现在批准上市的纳武利尤单抗是用于非小细胞肺癌二线治疗。是基于中国和国外的一些数据结果，显示出了其疗效显著优于化疗。
在其他的研究中，进行了一些针对早期和一线治疗的探索。比如：在CheckMate 026的研究中，尽管在肿瘤细胞PD-L1表达水平≥5%的患者中，和化疗相比并不受益，但是在亚组的分析上，显示了高TMB的患者应用纳武利尤单抗其疗效要优于化疗组；同时也提示在一线治疗中，有可能在未来有一个新突破。
另外，在联合治疗中，纳武利尤单抗也进行了相应的探索。比如：纳武利尤单抗在一线治疗中和化疗联合应用，通过CheckMate 012研究的一些亚组分析我们也看到，它和化疗联合应用，3年PFS明显提高。另外，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合应用，即双免疫的一个联合应用，在治疗PD-L1表达水平＜1%的患者人群中也显示出，如果是高TMB的患者，疗效也优于相应的化疗组。
因此，这些都显示出它在一线治疗中的优势。同时我们可以看到它在一线治疗中也有相应的发展空间。
那么它在早期的肺癌中是否有用武之地呢？这方面已有一些临床试验显示出初步的结果，主要是分为新辅助治疗和辅助治疗。
在新辅助治疗中，应用单药纳武利尤单抗后，并不推迟相应的手术时间，它的毒性也是可控的。并且经过治疗后，能获得一个相对好的病理学缓解，这也提示了它在新辅助治疗中的用武之地。
对于辅助治疗，目前已经开展了一些关于早期肺癌中的I期和II期临床研究，它在这方面是否能够突破目前化疗辅助治疗的瓶颈问题，我们也翘首以待，这也是值得期待的结果。
医脉通：崔教授，您刚才也提到了纳武利尤单抗可以联合其他方法一线治疗NSCLC，能否请您谈一下，我们临床上应该如何更好地制定联合治疗方案？
崔久嵬教授：目前，我们可以看到，单药有它的用武之地，但是人们并不止于单药。为了更好的扩大受益人群，联合治疗是免疫治疗2.0时代的一个重要的特征，而如何制定这个联合治疗方案，我认为应该从两个方面进行思考。
一方面，我们知道联合有不同的形式， PD-1抑制剂可以和化疗联合，可以和放疗联合，可以和相应的其他治疗方式联合，那我们如何去制定联合治疗的方案呢？
例如：我们在和化疗进行联合应用的时候，需要考虑到协同的效应机制。比如：人们关心化疗药物能够消减免疫系统，使一些免疫细胞减少，它会不会影响相应的免疫治疗的疗效呢？目前有一些研究显示，有些化疗药物并不会降低免疫系统的功能，反而对免疫细胞还有相应的调整作用。如：吉西他滨，它可以相应的祛除骨髓来源的免疫抑制细胞（MDSCs），调整免疫细胞的亚群特征，使免疫治疗更加受益。另外，化疗同时还会修饰或者改变肿瘤细胞表面抗原的表达情况，从而使肿瘤细胞更容易递呈相应的抗原，进而被免疫系统所识别。再另外有些药物还会诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，从而激活相应的免疫系统。最后，它还可能会改变肿瘤细胞表面的一些相应配体的表达情况，可能也会激活相应的免疫细胞加强抗肿瘤作用。
这些尽管是理论层面和体外研究的一些结果，但是我们仍然需要基于体外研究的结果和理论上的机制，进行一个有效的组合，从而使它在临床上更加受益，而这些受益还有待于临床试验的验证。但是现在我们已经初步看到了联合治疗的效果，比如说免疫检查点抑制剂和化疗联合，不管在鳞癌还是在腺癌中，都有相应的临床试验显示联合治疗的效果要优于单纯的化疗。
另外一方面，我们还需要关注相应的适合人群。药物的联合不仅是疗效的增长，疗效的协同，还需注意它的副作用的叠加。比如说我们在使用双免疫治疗（纳武利尤单抗加上伊匹木单抗）来治疗非小细胞肺癌患者中，我们可以看到，疗效增加的同时，毒性也较单一用药有所增加，这都需要我们结合患者的特点来进行思考。
最后，我们还需要根据患者相应的特征，来选择什么样的患者适合联合治疗。比如说患者初诊的时候，他肿瘤负荷很大，这样的情况下我要急于去控制病情，而单一用药有效的起效时间大约是在两个月左右，这样可能不能很好控制病情。因此，此时我们需要优选化疗联合免疫治疗，让他获得一个近期的快速缓解，同时还获得一个长期受益。
总之，这些都是我们在未来设计临床研究中需要思考的问题，我们也希望能够基于理论的层面、基于机制的研究、基于体外的研究、基于前期的临床试验研究，设计不同的组合方案，从而筛选最佳的治疗方式。
医脉通：崔教授，长期生存和持久应答是肿瘤免疫治疗的主要特征之一，那么您认为在临床上，肿瘤免疫治疗持续多长时间比较合理呢？
崔久嵬教授：这个问题是一个非常现实的问题，因为我们知道免疫检查点抑制剂费用比较高，并且它有相应的毒性，因此患者和医生非常关注应用多长时间为最好。
其实有不同的临床研究也显示出了不同的结果，最早的是CA209-003这个研究，一部分患者即使停用了免疫检查点抑制剂，它仍会获得一个长期缓解。
再者对于应用多少时长这个问题，比较经典的是CheckMate CheckMate 153这个研究，它主要比较了患者应用一年，或者是一年以上持续应用的这两组人群。这个研究发现，如果是应用大于一年以上的患者他的OS要明显要好于应用一年的患者，所以说关于应用多长时间再停止用药，仍然是目前有待解决的一个问题。
这里就涉及到未来的一个研究的方向，比如说哪些患者停药，停药标志物是什么，我们怎么把优势人群筛选出来，以及让患者能够很有效去应用这个药物，是我们下一步值得探讨的一个问题。
医脉通：崔教授，肿瘤免疫治疗的生物标志物一直是热点，其中一些PD-L1阴性的患者也能从免疫治疗中获益，所以很多临床医生特别关注，在治疗前是否必须检测PD-L1，您能否解答一下？
崔久嵬教授：这个问题也是我们在临床上常遇到的一个问题，也就是说在治疗之前，PD-L1表达检测是否必要。现在NCCN指南中，已经把PD-L1表达水平的检测和驱动基因的检测，并列作为一种推荐，但是这背后还有哪些值得我们注意的问题呢？
因为基于前期的一些研究，我们知道，在一线治疗应用中，肿瘤细胞PD-L1表达水平≥50%的患者，他可选择帕博利珠单抗。而在二线治疗中，PD-L1表达水平≥1%的患者帕博利珠单抗可作为进行二线的治疗选择。在帕博利珠单抗FDA所批准的研究中，把肿瘤细胞PD-L1表达水平的检测，作为一个伴随诊断。伴随诊断是在治疗之前，必须对相应的标志物进行检测，只有根据标志物检测的结果，才能来用于下一步治疗。比如说PD-L1表达必须≥50%，我才可以一线选择帕博利珠单抗；PD-L1表达≥1%，才可以选择帕博利珠单抗作为二线的治疗。
而我们知道在二线治疗中，关于纳武利尤单抗的PD-L1检测是补充诊断，也就是说PD-L1表达的检测不是必须的，你可以进行这个检测，但这个检测的结果只是为我们下一步治疗的方案选择或疗效的判定提供一些参考，并不作为我们下一步选择方案的一个必需的检测。
CheckMate 017的这个研究是针对肺鳞癌的二线治疗，不管是PD-L1是否表达，患者都是受益的。因此，纳武利尤单抗在治疗非小细胞肺癌，特别是肺鳞癌的时候，是不会被要求来进行PD-L1检测的。
医脉通：崔教授，在临床开始使用肿瘤免疫治疗后，如果出现免疫相关不良反应，应该如何正确管理，您有什么建议？
崔久嵬教授：随着免疫检查点抑制剂的一个广泛的应用，不管在临床研究还是在现实应用中，我们会发现，免疫相关的不良反应与我们传统治疗的不良反应是不一样的。我们习惯于处理化疗和靶向治疗的不良反应，而免疫检查点抑制剂的不良反应，有它相应的特征。
针对于这样的不良反应的处理，引起了人们的关注。因此不管是ESMO，还是NCCN指南，还是SITC，他们都分别制定了相应的免疫检查点抑制剂的不良反应处理的专家指南和共识。
这里，我有一些体会：一个方面是我们对这种不良反应要有认识，因为它可以累及到全身各个系统，它可以累及到内分泌系统，比如甲状腺功能亢进或者低下，比如垂体炎。而现在一些少见的一些不良反应也越来越引起我们的关注，比如心肌炎，它的发生率虽然只有0.45%以下，但是当它发生的时候，对患者的生命威胁却是非常严重的。这些都需要我们关注，并且能对它早期发现。
另一个体会是，如果我们有一个患者，在免疫检查点抑制剂治疗只有20天的时候，他就获得了一个非常好的PR，但同时他出现了心肌炎和横纹肌溶解，以及出现了格林-巴利综合征，这时候我们需要汇集全院多个学科对他进行相应诊治。这种情况下，需要对患者进行专业的处理。
再另外我们也需要根据判定出的不良反应的级别给予相应的处理。比如：一级，我们可能只是需要相应的观察，不需要停药，可以继续应用免疫检查点抑制剂。而如果是二级的时候，我们可以给予相应的局部治疗，或者是停药观察。但如果患者发生了三级的不良反应，我们就必须要用全身的激素进行治疗，而应用4-6周激素系统治疗后，再逐渐减量，当恢复到一级以后，他能不能够再应用这个免疫检查点抑制剂就需要衡量他的风险和受益，来决定他是否能够恢复药物治疗。而如果患者发生了四级不良反应，这时候不仅我们要积极用全身的糖皮质激素治疗，如果在用3-5天后无效，我们还要找专科会诊，还要加入其他的一些免疫抑制剂，尽早地控制发生的免疫相关的不良反应，并建议他终身停药，因为再去用药，患者发生这种不良反应几率就会更高，甚至对患者的生命都可能会有威胁。
现在我们在寻找PD-1（PD-L1）单抗的优势人群，选择相应的标志物的过程中，我也建议筛选一些关于患者发生不良反应的标志物，这样的情况下就有利于我们早期预测相应可能发生不良反应的患者，并且也有利于我们去监测一些患者的不良反应的轻重程度，让我们有根据的处理相应的不良反应，这可能也是未来我们发展的一个新方向。
本文来源：医脉通
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