上海肺科医院病理科武春燕教授：PD-L1检测那些事儿
我们都知道肿瘤细胞的PD-L1表达水平会影响PD-1/PD-L1免疫检查点抑制的疗效，但PD-L1表达水平是怎么检测出来的，我们都一知半解，家人们在群里讨论相关问题时也经常被各种检测试剂盒搞的晕头转向。为此，医脉通特地采访了上海市肺科医院病理科的武春燕教授，请武教授为大家揭秘PD-L1检测的那些事儿。
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武春燕教授，主任医师，上海市肺科医院病理科行政主任。从事临床病理诊断工作20余年，擅长肺及纵膈相关疾病的病理诊断，尤其在细胞病理、肉芽肿性疾病及肺癌鉴别诊断具有很深的造诣。承担同济大学医学院病理学教学及进修医生的带教工作。担任中华医学会上海分会病理专科委员、中国医师协会病理医师分会委员 、PQCC分子病理组委员 、中国肿瘤驱动基因分析联盟委员 、国家卫生和计划生育委员会病理质控评价中心分子病理组委员。主持及参与国家级、市级课题多项，发表SCI论文十余篇。
1、医脉通：请您给我们全面具体的介绍一下PD-L1检测的现状？
武教授：近年来，非小细胞肺癌的(NSCLC)的诊疗快速发展，经历了从传统化疗到靶向治疗再到免疫治疗的三个阶段。最近在ASCO上公布的Keynote-407研究数据显示，化疗+帕博利珠单抗治疗初治晚期肺鳞癌患者的ORR几乎增加一倍，免疫联合治疗已经成为晚期NSCLC一线治疗的研究热点。同时，Keynote-042研究结果显示，PD-L1表达的高低与治疗疗效密切相关：PD-L1表达越高，免疫治疗给非小细胞肺癌患者带来的获益也就越高，因此，PD-L1的检测十分重要。在临床实际应用中，检测方法与判读标准的差异会对临床医生选择用药产生很大的影响。如何给临床医生提供一个高标准、高质量的PD-L1检测结果，这对病理科医生来说就是责无旁贷的。
目前国外临床研究免疫药物治疗对应的有四种PD-L1检测试剂盒，分别是：
■ 罗氏的SP142(用于罗氏的Atezolizumab单抗的PD-L1检测)
■ 罗氏的SP263（用于阿斯利康Durvalumab单抗的PD-L1检测）
■ Dako的28-8（用于施贵宝的纳武利尤单抗的PD-L1检测）
■ Dako的22C3（用于默沙东的帕博利珠单抗的PD-L1检测）
另外，国内PD-L1的检测仍存在很多问题，与国外每一种商用抗体都有相应的配套平台、固定操作流程与规范相比，我国检测具有检测平台、操作方法、使用的检测抗体和报告内容不一致的几个特点，同时国内对PD-L1检测所需试剂盒或一抗较难获得。我们科现在已同时具备Dako和Ventana两个检测平台，检测抗体有SP142、28-8和22C3，通过大样本量非小细胞肺癌的PD-L1检测，积累了一定的经验，建立了自己实验室检测平台和质控体系。
2、医脉通：目前PD-L1的检测流程是怎么样的？
武教授：PD-L1的检测标本主要是石蜡标本，组织来源包括：一是手术切除标本，能够提供足够的肿瘤组织用于检测；二是支气管镜、经皮肺穿刺的活检标本；三是胸水等包埋细胞块标本。后两种标本内肿瘤组织较少，要合理安排驱动基因及PD-L1检测的需求。
任何的检测质量控制都是其中非常重要的一个环节，比如标本的固定方面：固定液要求10%的中性福尔马林，固定时间为6-48个小时等。
标本制成HE切片以后，病理组织学诊断为非小细胞肺癌的患者，如果驱动基因检测阴性，我们可以进行PD-L1检测，当然对于标本较少的情况，可以同时进行基因和PD-L1检测，让合适的患者获得免疫治疗的机会。
PD-L1检测主要作为一种伴随诊断用药的检测，我们对它的检测方法和流程更要严格的控制。医生的判读是PD-L1检测最重要的一环，首先，判读的医生需要进行严格的培训。经过培训的医生对同一个检测结果实行背靠背的判读，如果出现不一致，我们会请第三位医生再进行判读，或者科内进行讨论，确保结果的相对客观和准确性。
其次，PD-L1和常规的免疫组化的判读还是有区别的。PD-L1判读主要依据形态学，有很多干扰因素。比如，肿瘤的异质性的，组织细胞染色的干扰等。作为伴随诊断，对我们病理科医生来说，有很多挑战性。
3、医脉通：四种PD-L1检测试剂之间是否具有可比性？
武教授：不同抗体和不同免疫组化检测平台检测得到的检测结果之间是否有可比性，以及这些检测的诊断效能的问题。蓝印计划（Blueprint）就是旨在探明不同免疫组化抗体检测肿瘤细胞PD-L1表达是否具有较高的一致率。研究结果显示，28-8、22C3和SP263这三种抗体在肿瘤细胞PD-L1表达中具有较高的一致性，而SP142的敏感性较低，与其他三种抗体的一致性较差。
目前，Dako IHC 22C3是目前唯一被美国FDA批准作为伴随诊断的PD-L1检测试剂,其余的检测试剂均为补充诊断。实际上我们病理科医生都希望PD-L1诊断分析有一个统一的平台，因为使用不同的检测分析方法和定义时，患者肿瘤样本的PD-L1表达情况可能不一致，其间的差异则将影响患者个体的治疗决策，这对于我们病理科来说也是一个棘手的问题。
另外，目前关于PD-L1的认识大多是基于欧美国家的临床研究结果，但是，就像EGFR基因突变一样，在欧美国家突变率很低，但是在亚洲人群里，突变率可以达到50%。那么PD-L1的检测点，在欧美和亚洲人群中是否存在差别，期待我们更多的研究数据，建立适合我们国人自己的病理检测标准及方法。
4、总结
综上所述，武教授认为免疫治疗的2.0时代，如何使免疫治疗药物在肿瘤治疗中更加精准仍然是研究的主旋律，目前PD-L1表达检测仍然存在一些问题，具体包括：检测技术方面，如不同的检测抗体、平台以及不同的阈值的问题；生物学方面，如肿瘤内和肿瘤间的异质性；组织来源方面，如细胞学标本，存档标本与新鲜标本，原发部位与转移灶等，对PD-L1表达检测的优化仍然任重而道远！
本文来源：医脉通
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