IQVIA报告：2018年全球肿瘤学趋势
一、IQVIA报告：2018年全球肿瘤学趋势近年来，癌症治疗领域的新药研发正以飞快的速度发展，对患者带来了显著的临床受益。IQVIA近日发布研究报告《2018年全球肿瘤学趋势》，突出了癌症治疗领域的进展，包括这些药物的使用及全球消费趋势、治疗创新管线和相关临床试验活动，以及2022年的展望。
1、癌症药物的使用和支出水平
全球癌症药物支出（包括治疗性药物和支持性护理药物）在2017年为1330亿美元，2013年为960亿美元。支出增长继续集中在主要的发达市场，美国、欧盟5国（德、英、法、意、西班牙）及日本在2017年占全球市场的74%，略高于2013年的72%。
在美国，2013年癌症药物支出380亿美元，约占全球市场的39%，2017年上升到610亿美元，约占全球市场的46%，其中2/3增长与过去5年新上市的抗癌药有关，这些药物的支出在2022年预计将翻倍。在美国以外市场，2017年癌症药物支出超过600亿美元，主要是由新产品的上市及现有品牌药使用的增加所驱动。
癌症药物的支出主要集中在少数药物上，销量排名前35的药物约占总支出的80%，超过一半的癌症药物年销售额不足9000万美元。在过去10年来，新推出的癌症药物价格稳步上升。例如，美国2017年上市的癌症药物中位年治疗成本超过15万美元，相比之下，2013年新上市的癌症药物的中位年治疗成本仅为7.5万美元。大多数癌症药物（包括年治疗成本较高的药物）被相对较少的患者群体使用；据估计，在2017年，有87%的肿瘤学药物治疗的患者人数少于10000例。
癌症支持性护理支出在近5年内几乎没有变化，2013年为237亿美元，2017年为236亿美元。目前，支持性护理支出约占全球支出的18%，低于2013年的25%，尽管创新疗法数量和支持性护理药物的市场容量逐年增加，但生物仿制药和小分子药物专利到期降低了支持性护理支出。
2、癌症治疗方面的进展
癌症药物获批数量不断增加，自2012年以来，共有78种获准上市，涉及24种肿瘤类型，有些药物用于治疗多种类型肿瘤。免疫肿瘤学药物的持续增长和影响力主要集中在PD-1/PD-L1检查点抑制剂上，其在实体肿瘤上具有广泛的疗效，在多达23种不同类型肿瘤中应用，主要是肺癌治疗领域（52.4%）。
仅2017年就有14种新的活性物质（NAS）抗癌药上市，所有均为靶向疗法，其中11个获得了美国FDA的突破性药物资格，这些药物代表了显著的临床进步，并促进了横跨一系列肿瘤和机制中患者的总体生存。14种NAS中，6种是生物制剂（包括2种CAR-T疗法），7种与预测性生物标志物相关。
精准医疗对癌症治疗有重大影响，因为通过预测性生物标志物可将患者分层成特定的组，从而识别出有更大机会对治疗药物作出反应的患者群体。新的癌症药越来越多地应用于更小的患者群体，14个NAS中有10个针对的是罕见的适应症。
3、治疗创新管线及临床试验
2017年，制药行业管线中处于后期临床开发阶段的抗癌药物分子超过700个，创造了历史水平，比十年前增长了60%以上。
当前，有超过700家制药公司活跃在后期肿瘤学研发领域。总销售额超过100亿美元的大型制药公司对肿瘤学的关注具有高度的一致性，排名前14的大型制药公司研发管线中肿瘤学资产占比接近40%。许多单纯专注于肿瘤学的小公司，其命运最终可能是管线资产或整个公司被收购。但有越来越多的小公司正努力尝试在没有其他制药公司的帮助下独立商业化其创新产品。
新药研发方面，免疫疗法管线特别活跃，多达300个具有60种独立作用机制的药物分子正在I期或II期临床阶段，被测试针对27种不同类型肿瘤，表明这种新方法在癌症治疗领域具有广泛应用的潜力。
在2017年开展的肿瘤学临床试验中，有34%的使用生物标志物对易感患者进行分层，这意味着在未来将有更多的个性化癌症治疗药物。
目前，各国都已采取了多种措施来加速癌症药物的开发速度，2017年批准的新药，从药物分子专利申请到药物批准上市的中位时间跨度为14年，略快于前5年。特别是在新药上市方面存在重大延误的国家——日本，在过去10年实施的政府举措已使新分子的平均开发时间和监管批准时间都缩减了一半。
4、肿瘤学展望2022
技术的进步和信息的使用，将成为未来10年影响肿瘤学药物和支出的驱动力，包括药物和医疗设备的进步，真实世界数据、人工智能的使用以及应用移动App提高患者的参与度。
特别值得注意的是，移动癌症App正被越来越多的国家应用于患者的癌症治疗之旅，从预防到支持性护理。此外，移动App也正被纳入到临床试验中作为其他干预措施的辅助手段或验证工具。越来越多的证据表明，移动App可提高癌症患者的诊断、治疗、依从性及其他方面的经验。事实上，去年已有15个发表的研究证实了癌症App在横跨不同的应用范围内产生了积极的影响。
全球肿瘤药物支出将在2022年达到2000亿美元，未来5年的平均增长率为10-13%。美国将继续引领全球增长，2022年支出将达到1000亿美元，同期平均增长率为12-15%，这主要得益于新药的继续早期采用及未来4年内预计上市的显著数量和临床价值的新管线产品。
欧洲5国市场预计将经历较为缓慢的增长，原因是预算压力和卫生技术评估的更广泛使用限制了癌症药物的支出。日本肿瘤学支出预计也将放缓，这是由于该国价格控制机制的实施、对定价规则的进一步改革，以解决多适应症癌症产品的复杂性。（新浪医药编译/newborn）
二、2018全球肿瘤药物趋势图解
目前临床开发药物的数量和质量提供了继续发展的前景，同时也使支付方难以辨别其价值并决定对治疗的资金支持。
即使预测性生物标志物和诊断测试的可及性可以帮助为个体患者带来更精确的治疗，创新的激增也带来了复杂性的新维度。还有一些颠覆性技术将重塑癌症治疗实践，其中包括融合人造智能和RWD的数据科学，以及通过移动应用程序提高患者治疗的参与度。
在今年的报告中，我们重点介绍了癌症治疗药物的研发进展，使用情况以及全球药物使用量，治疗创新流程和相关临床试验活动以及2022年的展望。我们的研究和本报告旨在提供一个证据基础，可用于讨论对患者及其家属，医疗提供者及其机构，地方和国家层面的公共和私人支付者以及跨越国家的广泛影响。
自2013年以来，癌症治疗领域不断发展，现在包括针对24种不同癌症类型的新药。
从2013年到2017年，共有63个独特的NAS分子，有78个适应症批准，其中许多被批准用于多个适应症。
自2013年以来，淋巴瘤，白血病和肺癌许多新的治疗药物获批。
在所有获批的肿瘤治疗中，75％用于多种适应症，特别是免疫检查点抑制剂的10个适应症（包括pan-tumor的适应症，MSI-H）。
许多迹象表明，2017年有大量NAS（new active substance）可供使用; 肺有11个，淋巴瘤和白血病包括9个额外的批准，而黑色素瘤包括6个。
程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂代表了癌症治疗中的模式革新 paradigm shift。
免疫系统具有发现和攻击肿瘤细胞的能力，然而，一些肿瘤通过破坏涉及PD-1及其配体（PD-L1和PD-L2）的免疫检查点信号途径来逃避该反应。在过表达PD-1的肿瘤中用抗PD-1剂治疗可刺激患者的抗癌免疫系统。这些药物与多种癌症类型的持久应答有关。
继2011年推出ipilimumab后（抗CTLA4疗法），2014年底推出了两项备受期待的抗PD-1疗法，用于治疗黑色素瘤（9月份pembrolizumab，12月份nivolumab）。
2016年5月批准PD-L1抑制剂atezolizumab治疗膀胱癌，2016年10月批准治疗非小细胞肺癌。
Avelumab于2017年3月获准用于转移性Merkel细胞癌，这是一种罕见且高度侵袭性的皮肤癌。同年，该药获得了进一步批准用于晚期或转移性尿路上皮癌（膀胱癌）。
另一种PD-L1抑制剂Durvalumab于2017年获得PD-L1晚期或转移性尿路上皮癌的批准，并于2018年获得晚期或转移性尿路上皮癌的批准。
2017年5月，pembrolizumab获准加速批准患有不可切除或转移性实体瘤的患者，这些患者的生物标志物被称为微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）。这是基于具有特定遗传特征的某一类型患者的首次批准（无论原发肿瘤部位）。
PD-1和PD-L1检查点抑制剂被用于20多种癌症适应症中; 存在一些超适应症使用现象。
这些检查点抑制剂最常用于FDA批准的肺癌，黑色素瘤，肾癌，头颈癌和膀胱癌的适应症。
这些疗法的一半以上用于肺癌（52％）。 Nivolumab和pembrolizumab均可用于肺癌2L，可将pembrolizumab作为一线治疗（单药或者联合）。针对PD-L1的Durvalumab用于并发铂类化疗和放疗后病情得到控制DCR的患者。
其他适应症如结直肠癌，胃肠道肿瘤大概占12%，肝癌占到4.8%。
尽管nivolumab和pembrolizumab已获得FDA批准用于霍奇金淋巴瘤，但与其他用途相比，使用这些用于该适应症的治疗方法非常小，可能反映了癌症的罕见程度，而不是治疗的效果。
免疫肿瘤药物已经彻底改变了FDA批准的多种肿瘤类型的治疗格局。这些疗法在多种实体和血液肿瘤患者的特定亚组中有效地发挥作用。
包括检查点抑制剂在内的许多这些药物具有新的作用机制和药物使用方法，包括活病毒，疫苗和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，后者涉及用基因工程改造的患者自身T细胞产生靶向各种肿瘤抗原的嵌合抗原受体。
•目前的CAR T细胞疗法，tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel，特别针对B淋巴细胞CD19抗原，已经拥有治疗难治性B细胞急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤的适应症。
•这些第二代CAR-T疗法已被证明是非常有效的; 在一项研究中，30例复发性白血病患者中有27例（90％）获得缓解。
在2012年至2016年期间上市的55种肿瘤药物中，只有美国，德国和英国的患者能够有途径使用到其中40种以上，主要原因是（在其他国家）药物制造商可能没有发起审批申请或是审批申请被拒绝或者延迟，或者在上市前等待药物报销谈判的结果。
•在大多数pharmerging市场中，这些药物的用量少于20％。（ {Tier I (China), Tier II (仿版, Brazil, Russia, South Africa) Tier III (Argentina, Mexico, Poland, Turkey, Indonesia)} 可能就是第三世界国家美化的说法。
对于欧盟药品管理局（EMA）下的那些NAS数量少于44的国家，这些差异是由于等待报销审查和谈判或公司决定不在该国销售批准的药物。
EMA管理下的德国拥有的药物最多，有44种，其中部分原因是推出的“自由定价”，公司可以设定价格，然后在一年后通过卫生技术评估（HTA）确定报销价格 。
国家层面有独特的报销审查和谈判流程，通常国家的HTA结果不尽相同。在单一付款模式的国家，是否能够报销将影响公司是否在该国上市。
在加拿大，22种药物中的三种正在申请中，另外19种则不会发起上市申请。
在美国，5种在pharmerging市场开发的药物没有进行上市申请，1个被撤回，2个暂停。
PD-1和PD-L1抑制剂的使用情况在各国不尽相同，每百万人口使用的频次，英国是美国的1/3。
到2017年底，所有发达国家的大部分I / O药物都已经使用几年，使用方式的差异可能是由于多种因素，包括报销以及批准使用的疾病流行病学变化。
临床或报销限制很大程度上影响药物的使用。
欧盟市场中，通过HTA评估确定报销和推荐使用的国家通常比美国的使用率低。
受调查的肿瘤学家指出，患者中生物标志物检测的最高比率是ER和PR乳腺癌，黑素瘤的BRAF突变和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的17P突变。
自2016年以来，生物标志物检测的比例有所增加，特别是NSCLC。
指南推荐对NSCLC患者进行具有预测性生物标志物的诊断测试，特别是EGFR和ALK。调查结果显示，2017年调查中约有79％和75％的患者分别接受EGFR生物标志物检测或ALK检测。
2017年修订了关于非小细胞肺癌的临床实践指南，其中纳入的患者检测率从2016年的41％上升到2017年的72％.
结直肠癌（CRC）的生物标志物检测增加了，这与检查点抑制剂pembrolizumab和nivolumab在其中一种错配修复（MMR）基因发生改变的患者中表达高水平的微卫星不稳定性（MSI-H）相关。
BRCA生物标记物在卵巢癌中的应用在2017年也很高，这与BRCA阳性肿瘤中poly（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制剂olaparib，rucaparib和niraparib的批准相对应。
全球的payer在2017年采取行动，通过一系列与制造商协商偿付（报销）水平的新方法来解决日益增长的肿瘤药物支出问题。
大多数国家正在通过某种形式的比较进行有效性评估或HTA评审来解决获得创新药物的问题。
许多评估可以根据药物的相对价值进行更大折扣的谈判。
在大多数国家，通过谈判折扣获得的价值较低的药物所节省的资金是支持高价值创新药物增量资金的关键途径。payer应对预算压力的另一种方式是从小分子专利到期中节省费用，或通过使用生物仿制药来降低成本。
在许多欧洲市场以及日本，增加仿制药的利用率和积极采用生物仿制药已经创造了显着的费用节省效果，从而能够在新型创新药物上增加支出。
在其他治疗领域的节省也得到平衡，以重新调整专科，niche 和 orphan diseases 的挽救治疗，包括许多癌症。
在支持性（辅助性）用药中中使用生物仿制药（如促红细胞生成素α和降钙素）可为支付者节省大量费用，而即将在欧洲使用利妥昔单抗，贝伐珠单抗和曲妥珠单抗的生物仿制药将在2022年之前节省大量医疗支出。
随着越来越多的关于免疫活性药物的效果的了解，并且更多的试验已经完成，当两种或甚至三种药物联合使用时显示出增加的效力，注意力最终将转向这种方案的成本。
在大多数使用HTA的国家，与现有标准SOC的比较是判断干预临床价值的主要机制。
针对IO 的2药联合和3药联合的情况，较少对单一的药物进行评价。
与SoC相比，理解联合方案的价值的关键因素是临床获益（OS），通常以每增加质量调整生命年（QALY）的成本来衡量。
迄今为止，公司一直相对愿意谈判一些折扣，以换取其药物将获得的更广泛用途。迄今为止只有十数种新型靶向生物制剂的联合方案被广泛使用，IO组合更少，后者将在未来对支付造成重大影响。。
一个重大挑战将是，可以一起使用的大多数现在和将来的I / O药物组合都由不同的公司拥有，并且分割所有权会使支付的谈判复杂化。
很少有支付方还有一个适当的流程来分配资金，因此可以同时与两个或更多的团体进行谈判，并且允许借用（或不允许）更直接的工具。
对已经昂贵的治疗费用加倍的潜在预算影响的担忧促使美国政府和私营保险公司对包括基于结果的合同在内的新型支付方式进行更仔细的审视。
90％以上的肿瘤治疗pipeline都是针对包括小分子和生物制剂在内的治疗。
自2012年开始，靶向生物制剂开始在晚期肿瘤阶段发展，一系列免疫疗法开始从临床前和I期试验开始进入II期和以后的试验。
越来越多的突破性疗法正在被确认，有些正在基于单一的I / II期临床试验获得批准。
由于正在探索的机制范围，涉及的公司数量以及研究进展的速度，pipeline中药物数量的增加尤其值得注意。
除了研究中的独特分子外，许多肿瘤学正在研究多种肿瘤靶点，并与多种治疗方案中的其他药物联用。
很少有最近的批准来自传统（老旧）的抗肿瘤机制，如系统性细胞毒性化疗，激素治疗或放疗药物，但其中一些机制仍在研究中。
2017年生物标志物试验总数（包括PGX-药物基因组学和其他生物标志物试验）总数为754例，高于2016年的672例，但总的来说，这些试验的试验比例较低2017年为45％，而2016年为47％
在试验数量增加的同时，生物标志物试验的百分比下降，可能反映了大量的IO试验的进行，其中包括基因突变状态未知的患者，因为缺乏数据表明是否有效性与任何生物标志物有关。
自2010年以来，被标记为具有药物基因组学特征的（PGX）患者进行预选/分层，即纳入药物基因组学和/或药物遗传学分析的试验数量增加。
这些试验包括使用基因组生物标志物进行患者选择或分层，以及基于共享分子特征/遗传标记选择患者进行试验（或组成试验中的队列），并与精准治疗药物试验的趋势紧密联系。
标志着PGX-患者预选/分层的试验比例从2010年的24％上升到2017年的34％，因为试验越来越多地预先选择对特定药物作用敏感的患者以提高成功率。
大约有300种免疫治疗策略目前处在不同的临床研究阶段，包括I ,II,III，和审批前。
尽管处在较晚的研发阶段的pipeline仅包括4种机制，但是在早期研究阶段的有60种。
以抗PD-1治疗、PD-L1治疗和CD19 modulators 为主的临床试验大概占phase I、II的1/3.
CD3 modulator（比如已经上市的CD19/CD3 bispecific antibody therapy blinatumomab）大概占Phase I/II期的8%
包含ID 抑制剂的临床研究数量约占17%（III期/上市前），尽管初期表现出令人振奋的结果，但最近遭遇了在一些瘤种上的失败。
免疫肿瘤学渠道不仅具有多种机制，而且在发展中也具有显着的适应症数量。
CD19调节剂和PD-1和PD-L1抑制剂涵盖了最广泛的疾病，共同针对18种癌症类型。
从2013年到2017年，已有15项突破性肿瘤治疗尚未启动，尽管2017年有18项治疗方案进入快速审评通道。
免疫肿瘤联合疗法，例如nivolumab加ipilimumab也是常见的，并且靶向多种疾病。 2017年，共有145项试验为免疫疗法+免疫疗法联合疗法。
值得注意的是，证实了跨越实体瘤和血液肿瘤的机制，能够用统一的治疗手段，这在早期的肿瘤学治疗中通常是罕见的。
尽管已经做出了许多努力来缩短新的癌症药物的审批时间，2017年新药批准的时间间隔为14.25年，但是仅比2013年的14.38年稍微快一点。
突破性疗法标示是加速药物可及性的一种机制，但自从2013年推出BTD以来，许多药物已经进入后期临床试验阶段，并且在批准时可以说没有大幅加速。
这些被授予BTD的药物审批时间，平均在2014年前11个月，2015年16个月，2016年18个月，2017年17个月。
如果在开发早期获得BTD，申请人和FDA可以选择调整试验设计，并可能根据非常强大的早期临床数据批准一些药物，这些数据占2017年推出的14种新药中的10种。
突破性药物批准的平均时间比整体肿瘤药物平均快1.86年，少于5年的专利申请药物中，没有BTD药物。
总体而言，自2012年以来，phase I试验和phase III试验的成功率有所增加.
2012年，phase I 肿瘤学试验的成功几率为23％，2016年成功机率增至66％。同样， phase III的转型已经变得更加成功，比例从2012年的近40％上升到2016年的73％。
phase II试验 - 包括phase I和phase II合并的试验 - 保持约30％的成功率。
我们的预期是，随着肿瘤学试验更加依赖于I期临床试验来测试除安全性之外的疗效和剂量，这对后期阶段成功率产生了下游积极影响。
II期临床试验（包括I / II期临床试验）的成功率更高，部分原因是新的BTD在2015年加速了一系列试验，其中一些试验早已获得批准。
在过去的五年中，phase II和phase III试验的入选患者人数有所下降。二期临床试验的平均受试者数量已从2014年的128例上升至2017年的96例;同样，在III期试验中，这一数字已从2013年的510下降到2017年的478。
晚期试验包括较少的患者说明这样一个事实，即用预测生物标志物预先选择患者进行试验的事实，需要证明效果的患者总数较低。此外，肿瘤学pipeline正在越来越多地针对可能患有较小患者群体的更为罕见的癌症类型，更一般地说，肿瘤药物越来越多地获得加速批准，并且这些药物的试验通常会招募更少数量的患者。
同时，I期肿瘤学试验增加了招募患者的数量。越来越多的肿瘤靶向治疗和预测性生物标志物的可用性越来越高，正在改变I期肿瘤试验的临床发展路径。 I期临床试验更关注药物效应，并更加重视使用药物基因组学试验对患者进行预筛检的可能性。
从2010年到2016年，每个月每个中心招募的病人数量的中位值。较小的数值表示招募患者的病人入组较慢和较困难;较大的数值表示每月招募的患者越多。
2011年之后的下降与ipilimumab治疗后检查点抑制剂试验的进展相符，这可能缩小了可用于试验的整体患者人群。
从2012年到2016年，患者入组率有所增加，这表明招募方面的障碍较小。这也对应于肿瘤临床试验总数的增加，从2010年的超过900项试验增加到2016年的1,260项。
值得注意的是，与2016年没有患者预选的试验相比，PGX预选/分级标记的试验的中位数入组率降低了20％。这个结果有合理的解释，即使用预测性生物标记物进行检测将增加招募的难度和缩小可及的患者群体。例如，许多抗PD-1试验要求患者在入组前没有接受过进行抗PD-1治疗。因此，随着越来越多的这些疗法进入临床实践，招募的人数也越来越少。（肺癌前沿）
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