针对RET基因融合和突变，特异性抑制剂临床试验效果积极；9291可持续改善肺癌进展
一、RET特异性抑制剂临床试验效果积极近日，Blueprint Medicines公司在美国癌症研究协会（AACR）2018年年会上宣布该公司开发的特异性RET受体抑制剂BLU-667在治疗携带RET基因突变的癌症患者的临床1期试验中获得积极结果。同时，BLU-667治疗癌症的临床前和临床数据在《Cancer Discovery》上获得发表。
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RET受体酪氨酸激酶是在包括非小细胞肺癌(NSCLS)、甲状腺髓样癌(MTC)等多种癌症中出现的致癌基因。目前还没有针对RET的疗法获得FDA批准，已经获得批准的多蛋白激酶抑制剂(MKIs)虽然能够抑制RET的活性，但是它们可能因为脱靶效应而产生毒副作用，而且对RET活性的抑制程度有限。
BLU-667是Blueprint Medicines公司开发的强力RET特异性抑制剂，它专门靶向致癌的RET基因融合和突变，旨在提高对RET突变体的抑制同时降低脱靶效应。在体外试验中，BLU-667对致癌RET变异和抗性突变的药效是已经获得批准的MKIs的10-10000倍。其中，RET-KIF5B融合变异是NSCLC患者中最常见的RET变异，对于这种变异，BLU-667的药效是名为RXDX-105的MKI的20倍。
体外实验表明，BLU-667对RET的特异性是VEGFR-2的88倍，而对VEGFR-2的抑制通常是毒副作用的主要原因。研究人员检测了371种其它蛋白激酶，他们发现BLU-667对RET的特异性是绝大部分其它蛋白激酶(96%)的100倍以上。在RET导致的小鼠癌症模型中，BLU-667能够强力抑制NSCLC、MTC和结直肠癌的生长，其中包括携带对MKIs产生抗性的肿瘤。
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▲Blueprint Medicines公司处于临床阶段的研发管线（图片来源：Blueprint Medicines官方网站）
在名为ARROW的临床1期试验中，53名患者接受了剂量递增的BLU-667治疗。这些患者包括19名NSCLC患者、29名MTC患者和5名其它实体瘤患者。在53名患者中有27名接受过MKIs治疗，有18名患者接受过免疫疗法治疗。
临床试验的中期放射学检测结果表明，84%携带RET变异实体瘤、并且病灶可以被检测的患者的肿瘤有所缩小。在NSCLC患者中的初步总缓解率(ORR)为50%，携带NSCLC中最常见的RET-KIF5B和RET-CCDC6融合变异的患者对BLU-667能够产生反应。而且，BLU-667能够对NSCLC在大脑中的转移瘤产生抗癌效果。在MTC患者中的初步ORR为40%，其中一名患者获得确认的完全缓解。携带MTC中最常见的RET-M918T突变的患者可以对BLU-667疗法产生反应。
同时，BLU-667在试验中表现出良好的耐受性，试验结果表明BLU-667的最大耐受剂量(MTD)为每天一次400毫克。在MTD以下的剂量，BLU-667在患者中造成的副作用大多为1级或2级。药代动力学数据表明，BLU-667能够被患者迅速吸收，平均半衰期大于12小时。这一数据支持每日一次的施药方式。
“这些数据表明BLU-667的广泛临床潜力，同时它进一步证明了Blueprint Medicines公司独创的药物研发平台的威力和可重复性，”Blueprint Medicines公司的首席医学官Andy Boral博士说：“我们认为ARROW临床1期试验的剂量递增部分的安全性、临床效力和药效学结果令人信服地表现出BLU-667的潜力。我们尤其高兴地看到BLU-667能够在携带不同肿瘤类型、不同RET变异，并且接受过其它疗法的患者身上表现出一致的疗效。基于这些数据，我们将迅速展开临床试验的全球扩展部分，进一步在更广泛的患者群中检验和优化BLU-667的剂量，力争获得持久的临床疗效。”
二、阿斯利康Tagrisso试验证实可持续改善肺癌进展
日前，阿斯利康旗下Tagrisso（osimertinib）的最新试验显示，该药物作为一线治疗肺癌展现出了“前所未有的无进展生存收益”，而且疗效在治疗过程中表现出了持续性改善。
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根据对全球III期FLAURA试验的数据全新分析得出的结论，该试验选取Tagrisso作为局部晚期或转移性表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性肺癌患者一线治疗，试验评估了该药物与EGFR酪氨酸激酶抑制剂TKIs、厄洛替尼或吉非替尼药物在控制发作有效性和安全性之间的差异。试验结果显示，使用阿斯利康Tagrisso治疗的患者在整个疾病进展中都存在持续性的无进展存活（PFS）收益。
试验取得的相关数据证实了这一点，较EGFR-TKI中的患者而言，Tagrisso组中的患者停止治疗的比例更低（77％ vs. 49%），而且Tagrisso组中的患者接受后续治疗的比例也较高（46％ vs. 29%）。一线Tagrisso治疗组的第一次随后治疗或死亡中位时间为23.5个月，而服用厄洛替尼或吉非替尼的患者为13.8个月。
此外，阿斯利康指出，与对照组相比，使用Tagrisso作为一线治疗的患者可以降低一半的二次疾病进展或死亡事件的发生。
阿斯利康首席医疗官Sean Bohen评论道，“来自FLAURA试验的新分析显示，使用Tagrisso作为肺癌一线治疗具有超越后续治疗的持续作用和疗效，几乎可以减少患者发生二次疾病进展或死亡的风险，这些发现基于Tagrisso在临床上确实地显示出了有意义的无进展生存收益，这也将极大增强该药物作为未来新的治疗标准的潜力。”该分析的结果是不久前在日内瓦举行的欧洲肺癌会议（ELCC）上发布的。
在全球范围内，肺癌是最常见的癌症类型，也是导致癌症死亡的主要原因。肺癌死亡病例约占全部癌症死亡病例的三分之一，超过了乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌的总和。据估计，EGFR突变（EGFRm）存在于大约10%-15%的欧美NSCLC患者、30%-40%的亚洲NSCLC患者中。大部分EGFRm阳性NSCLC患者会因为一个名为T790M的继发突变（secondary mutation）而对现有的靶向疗法（EGFR-TKIs）产生耐药性，通常在治疗大约一年时间后病情复发，因此该领域对新的治疗选择存在着一个明确而迫切的医疗需求。
阿斯利康公司研发的Tagrisso是一种第三代口服不可逆EGFR-TKI，它不但能够抑制激活性EGFR基因突变，而且可以抑制携带EGFR T790M抗性突变的EGFR功能。它对中枢神经系统肿瘤转移也表现出临床疗效。FDA已经批准Tagrisso作为二线疗法治疗在接受过其它EGFR-TKI疗法后症状继续恶化的携带EGFR T790M突变的NSCLC患者，目前欧洲和美国都在审批其能够作为一线治疗的方案。
值得一提的是，Tagrisso是阿斯利康管线中首个通过CFDA的优先审查通道批准的药物。中国的EGFR突变率在全世界最高；此次CFDA批准Tagrisso将为阿斯利康提供一个巨大的机遇，为中国广大肺癌患者群体带来一种突破性的治疗药物。
本文来源：药明康德、新浪医药新闻
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