K药在非小细胞肺癌中展示出卓越疗效；O药联合伊匹单抗将肺癌进展风险降低42%
一、Keytruda同时制胜晚期肺癌和黑色素瘤今天是美国癌症研究协会（AACR）2018年年会的第三天，多家公司都公布了其在癌症领域的最新研究成果。默沙东（MSD）公司的重磅抗PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）在非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤中都展示出卓越的疗效。
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▊ 一线治疗肺癌，Keytruda联合化疗将死亡风险降低一半
肺癌是全球癌症死亡的主要原因。每年死于肺癌的人数比结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的死亡人数总和还要多。肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌两种。其中NSCLC是最常见的肺癌类型，约占所有病例的85%。在美国，不分阶段肺癌患者的五年生存率约为18％。
Keytruda是首个显示与化疗联合一线治疗非鳞状NSCLC能显著延长患者生存期的免疫疗法。KEYNOTE-189是KEYNOTE-021（队列G）的一项确认试验，这项2期研究使Keytruda成为目前唯一一个获得FDA批准的与化疗联合一线治疗转移性非鳞状NSCLC的抗PD-1疗法，不论患者的PD-L1表达情况如何。默沙东正在努力将该研究的数据提交给美国和全球的监管机构。
KEYNOTE-189是一项关键3期临床试验，评估了Keytruda联合培美曲塞（ALIMTA®）和顺铂或卡铂一线治疗转移性非鳞状NSCLC的疗效。结果显示，与单独化疗相比，Keytruda联合化疗显著改善了总生存期（OS），将死亡风险降低一半（HR=0.49 ; p<0.00001）。在预先指定的探索性分析中，无论PD-L1表达情况如何，都观察到OS获益，这三组PD-L1分类包括：PD-L1阴性的患者（HR=0.59 ）；PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为1-49％的患者（HR=0.55 ）；以及TPS大于或等于50％的患者（HR=0.42 ） 。
此外，Keytruda加培美曲塞加铂类化疗也取得了无进展生存期（PFS）的显著改善。与单独化疗相比，Keytruda联合化疗将疾病进展或死亡风险降低近一半（HR=0.52 ; p<0.00001）。这一PFS获益也分别在三组PD-L1分类患者中观察到：PD-L1阴性的患者（HR=0.75 ）；TPS为1-49％的患者（HR=0.55）；和TPS大于或等于50％的患者（HR=0.36 ） 。这些结果也同时发表在《New England Journal of Medicine》杂志上。
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“在这项试验中，与单独化疗相比，Keytruda联合培美曲塞和铂类化疗延长了晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的总生存期和无进展生存期，无论PD-L1表达如何，”该研究主要作者、纽约大学朗格尼医学中心的Perlmutter癌症中心胸部肿瘤科主任Leena Gandhi博士说：“将Keytruda与培美曲塞和铂类化疗相结合有着良好的科学依据，这些临床数据现在表明，这一联合疗法是一线治疗这些非鳞状非小细胞肺癌患者的新治疗标准。”
“我们的目标是延长肺癌患者的生命，KEYNOTE-189的明确生存期发现显示Keytruda联合疗法将死亡风险减少了一半，这对患者和医学领域都很重要，”默沙东研究实验室总裁Roger M. Perlmutter博士说：“这项试验的结果有可能改变非鳞状非小细胞肺癌患者在一线治疗中的治疗范式，包括肿瘤PD-L1为阴性或未经检测的患者。”
“事实上，肺癌患者的治疗选择仍然是一个非常重要的需求。在Bonnie J. Addario肺癌基金会（ALCF），我们致力于通过研究、早期发现、教育和治疗来根除肺癌。Keytruda联合疗法在KEYNOTE-189研究中取得的生存获益代表了一项有意义的进步，并可能为新诊断出患有最常见和致命癌症之一的患者带来希望，”14年肺癌幸存者、同时也是ALCF创始人Bonnie J. Addario女士说。
▊ 辅助治疗黑色素瘤，Keytruda降低复发风险43%
黑色素瘤是最严重的皮肤癌，表现为色素生成细胞不受控制地生长。过去四十年来，黑色素瘤的发病率一直在增加，2012年全球约有23.2万例新诊断病例。在美国，黑色素瘤是最常见的癌症类型之一，并且是造成绝大多数皮肤癌死亡的原因之一。预计在2018年，美国将有91270人被确诊，有9320人死于该病。
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Keytruda是首个在IIIA、IIIB和IIIC期黑色素瘤中显示RFS益处的抗PD-1疗法。无论BRAF突变状态如何，RFS的益处都可见（BRAF野生型患者HR=0.64 ；BRAF突变型患者HR=0.57 ）。默沙东正在努力将该研究的数据提交给美国和全球的监管机构。
3期研究EORTC1325/KEYNOTE-054评估了Keytruda作为辅助疗法用于术后高风险III期黑素瘤的疗效。结果显示，Keytruda显著延长了无复发生存期（RFS），在整体研究人群中与安慰剂相比，将疾病复发或死亡风险降低了43％（HR=0.57 ; p<0.0001）。对于总体研究人群中的RFS主要终点，Keytruda组的一年RFS率为75.4％（95％CI, 71.3-78.9），而安慰剂组为61.0％（95％CI, 56.5-65.1）。对于肿瘤PD-L1阳性患者的RFS共同主要终点，Keytruda组相比安慰剂组有显著延长的RFS（HR=0.54; 95％CI, 0.42-0.69; p<0.0001）。此外，Keytruda的安全性与之前在黑素瘤患者中进行的试验结果一致。这些结果也同时发表在《New England Journal of Medicine》杂志上。
“EORTC（欧洲癌症研究与治疗组织）非常高兴与默沙东合作进行这项重要的研究，该研究显示所有III期黑色素瘤均具有显著的无复发生存获益，”巴黎大学萨克雷分校（University of Paris-Saclay）Gustave Roussy癌症研究所研究主席、主任兼肿瘤学教授Alexander Eggermont博士说。
“这些令人信服的证据表明，Keytruda辅助治疗能在术后为高风险III期黑色素瘤患者提供显著的无复发生存获益，”默沙东研究实验室高级副总裁兼全球临床开发负责人、首席医学官Roy Baynes博士说：“这些是Keytruda在辅助治疗中的第一批数据，标志着治疗术后III期黑色素瘤的重要进展。我们很高兴与全球监管机构分享这些数据。”
“作为一个致力于消除黑色素瘤患者痛苦和死亡的组织，我们很高兴看到关于Keytruda的这些重要新数据，”Melanoma Research Alliance首席科学官LouiseM. Perkins博士说：“显著预防术后黑色素瘤复发的能力，及其安全性特征，使得该研究成为抗击黑色素瘤的一项可喜进展。”
二、BMS联合免疫疗法Opdivo和Yervoy降低肺癌进展风险42%
今日，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）公司在美国癌症研究协会（AACR）2018年年会上公布了其关键3期研究CheckMate-227的初步结果，该研究评估了重磅免疫疗法Opdivo（nivolumab）3 mg/kg加低剂量Yervoy（ipilimumab，1 mg/kg）一线治疗具有高肿瘤突变负荷（TMB≥10 mut/Mb）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效。这些结果也同时发表在《New England Journal of Medicine》杂志上。
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随着时间的推移，癌细胞会在正常细胞中积累不可见的突变。肿瘤突变负荷（TMB）是反映肿瘤细胞携带的突变总数的定量生物标志物。具有高TMB的肿瘤细胞具有更高水平的新抗原，这被认为有助于免疫系统识别肿瘤，并激发抗癌T细胞的增加和抗肿瘤应答。TMB可能可以帮助预测患者对免疫疗法的反应。
2014年7月，Opdivo成为世界上首个获得批准的PD-1免疫检查点抑制剂。该药物目前已在包括美国、欧盟和日本的60多个国家获得批准。2015年10月，Opdivo和Yervoy联合用药方案成为首个获得批准治疗转移性黑色素瘤的联合免疫疗法。该联合疗法目前已获得包括美国和欧盟在内的50多个国家的批准。
在该研究中，Opdivo和Yervoy联合疗法显示出相比化疗更优秀的无进展生存期（PFS）主要终点，将疾病进展或死亡风险降低42%（HR 0.58; 97.5％CI: 0.41-0.81; p=0.0002）。该PFS益处在鳞状和非鳞状肿瘤组织学中均能观察到，无论PD-L1表达水平如何。此外，基于早期描述性分析，在高TMB患者中，该联合疗法也显示出相比化疗更优秀的总生存期结果（HR 0.79; 95％CI:0.56-1.10）。
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“CheckMate-227是用于证明联合两种免疫疗法药物一线治疗高TMB的NSCLC患者的重要临床益处的首个3期临床试验，”参与该研究的研究员、纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）肿瘤科医生Matthew D. Hellmann博士说：“结果表明，与化疗相比，用nivolumab加ipilimumab一线治疗可以为具有高TMB的NSCLC患者提供频繁、深入和持久的缓解。该试验还支持分子测试的基本原理，以确定肺癌患者的潜在生物标志物。”
“肺癌是一种高度复杂的疾病，由多种亚型所定义，这对于确定针对该疾病的更精确的治疗方法越来越重要，”BMS的胸部肿瘤研发负责人Sabine Maier博士说：“我们很高兴通过在本研究中确立TMB是一项重要的生物标志物来推进科学发展。TMB是一种重要的生物标志物，可以预测哪些在进行一线治疗的肺病患者在非化疗治疗（Opdivo加低剂量Yervoy）中可以获得有临床意义的无进展生存获益。这些结果是我们通过领先的转化研究能力来了解每位患者类型的一个例子。”
本文来源：药明康德
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