吴一龙和周彩存教授回顾肺癌免疫治疗新进展；15个问题带你全面了解PD-1
一、CSCO-MSD遇见大咖，吴一龙教授和周彩存教授回顾肺癌免疫治疗新进展由中国临床肿瘤学会和北京希思科临床肿瘤学研究基金会主办、默沙东（中国）投资有限公司承办的“2018CSCO-MSD肿瘤免疫高峰论坛”于3月10-11日在上海隆重召开。《肿瘤瞭望》现场采访广东省人民医院吴一龙教授、上海市肺科医院周彩存教授，回顾了肺癌领域的肿瘤免疫治疗新进展。
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《肿瘤瞭望》：结合近年来主要的相关临床研究，您认为未来肺癌药物治疗的格局会有怎样的变化？
吴一龙教授：评价某药物对临床治疗格局的影响，受众人群的大小是重要的考量因素。受众人群较小者，影响有限，如ALK融合基因仅占一小部分肺癌群体。而免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitor）在肺癌驱动基因阴性患者中获益明显，目前主要体现在晚期一线到后线治疗，并逐渐推向局部晚期，乃至有研究扩大至早期患者新辅助治疗。因此，所谓受众人群的评价，需综合考虑肿瘤分子分型、解剖学分期以及药物治疗线序等。
2016年FDA批准帕博利珠单抗用于一线治疗PD-L1表达≥50%的转移性非小细胞肺癌。无需化疗的、单药应用PD-1抑制剂进入一线序列，肺癌药物治疗格局的变化不明而喻。而二线治疗的选择也会相应变化，肿瘤免疫（immuno-oncology，IO）治疗或化疗后进展的患者可能需要区别对待。因此，IO治疗对肺癌药物治疗格局带来的变化，促使我们需要改变传统临床思维，推动临床肿瘤学向前发展。
《肿瘤瞭望》：目前FDA批准的肺癌IO治疗主要应用于EGFR、ALK等阴性患者中，肿瘤驱动基因对NSCLC的治疗有何影响？
吴一龙教授：近年来的研究发现驱动基因阳性的肺癌对IO治疗的应答率非常低，而药物毒性明显增加。因此学界形成共识，驱动基因阳性的肺癌尽量避免应用IO治疗；但不能一概而论。三代EGFR-TKI靶向药物有效补充了EGFR-TKI耐药的后线选择；而对于没有发生T790M突变或cMET扩增等耐药机制的驱动基因阳性者，在化疗时加入IO治疗能否获益是目前关注的热点之一。
正在进行的CheckMate-722研究即为针对此类患者设计的国际性研究，我作为PI参与其中，也在期待此研究结果。若为阴性结果，则进一步支持肺癌驱动基因阳性不能从目前的IO治疗中获益；若为阳性结果，则需要深入阐明其作用机制，有助于扩大IO治疗获益人群。
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《肿瘤瞭望》：近期AACR将公布“IO+化疗”的一线治疗研究数据。如何看待“IO+化疗”或“IO+IO”等联合方案在肺癌一线治疗中的潜力和地位？
周彩存教授：近两年来，IO治疗已经进入肺癌一线治疗序列，相关产品类型和前期临床研究众多。例如Ⅲ期研究Keynote-024中，与传统化疗比较，单药帕博利珠单抗组的PFS2和OS均获得改善，且药物副作用更低。由于单药IO治疗适用于PD-L1表达阳性患者，约占临床总体人群的20%。
为了进一步扩大获益人群而提出“IO+化疗”的治疗策略。Ⅱ期临床研究Keynote-021中，G1患者群总计入组了123例晚期或转移性的非鳞状NSCLC患者，实验组“帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂”的PFS和OS显著延长达19个月和30个月。基于此研究结果进行的Ⅲ期研究Keynote-189结果令人期待。若两项研究取得相似阳性结果，且3-4级AE可接受，则意味着“IO+化疗”可能成为NSCLC一线治疗的新选择。
“IO+化疗”可获得相当单药IO治疗和化疗累计的疗效，且获益人群不再受限于PD-L1表达水平。这种新治疗策略已经成为各类IO药物临床研究的重点方向。此外，其他“IO+IO”的联合方式也在探索研究中。无论哪种联合方案，药物毒副作用增加等安全性问题也不能忽略。
▲ Keynote-021：实验组（帕博利珠单抗+化疗）PFS达13.0个月，对照组（化疗）为8.9个月（p = 0.0205）。
《肿瘤瞭望》：目前IO治疗的研究数据主要来源于欧美国家，请介绍一下国内肺癌领域IO治疗研究的现状和未来。
周彩存教授：近年来，国际上各大肿瘤药物研发企业在中国投放的临床试验仍然有限，但较以往有所增加，例如默沙东帕博利珠单抗相关临床研究主要有Keynote-042和Keynote-033等。此外，国产公司也积极开展了同类药物研发。我们希望能有更多的中国患者参与到更多的国际临床研究中，为世界肺癌研究贡献“中国数据”。
实际上东西方人群的肺癌特点和疾病背景有明显的差异。在肺癌驱动基因方面，中国人EGFR突变率较高，KRAS突变率较低，而欧美人群恰好相反；在IO治疗方面，中国人的PD-L1、TMB和MSI-H等方面有所差异；在药物代谢基因、基础疾病、饮食结构等方面东西方人也存在差异。这些差异在中国人群的药研过程中都应充分考虑。
本文来源：《肿瘤瞭望》编辑部
二、抗癌「神药」PD-1：你想知道的，都在这里
过去的四五年里，有一类新药在学术界、在癌友圈声名鹊起，被誉为冉冉升起的抗癌明星；甚至被部分“不明真相”的“吃瓜病友”，誉为：能治愈癌症的神药——这就是PD-1，或者说的更准确一些，就是PD-1抑制剂！
1. PD-1抑制剂是什么？
PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一种肿瘤免疫治疗新药。不同于手术、放化疗和靶向药，PD-1抑制剂本身并不能直接杀伤癌细胞，而是通过激活病人自身的免疫系统来抗癌。
PD-1抑制剂，2006年开始做第一项临床试验，2014年9月正式上市，此后接连被《科学》、美国临床肿瘤学会评选为“年度最大进展”，PD-1抑制剂的发明人也已经获得了被誉为“诺贝尔医学奖风向标”之称的拉斯克医学奖。医学界普遍预计，该重大发明会在最近的几年内，最终问鼎诺贝尔医学奖。
2. 上市的PD-1抑制剂有哪些？
截止目前，已有5种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市，包括2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是：
Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）；
Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）；
Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药）；
Avelumab（商品名Bavencio，简称B药）；
Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。
截止目前，已有2种PD-1抑制剂向中国食品药品监督管理总局提交了上市申请，预计会在2018年在大陆地区上市。分别是：Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）、信达公司生产的PD-1抗体信迪单抗（曾用名：IBI308）。此外，还有恒瑞、君实、百济等十几家国产的PD-1抑制剂，正在开展临床试验，排队等着上市。
从目前已公布的数据来看，上述PD-1抑制剂，疗效和副作用基本相当；因此，贝塔医生鼓励大家，结合病友的体重，选择最实惠的药品即可。
3. PD-1抑制剂已经批准的适应症有哪些？
自2014年9月以来，PD-1抑制剂已经被美国FDA正式批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。
此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中，显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。
4. PD-1抑制剂疗效如何？
在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。
PD-1抑制剂有效率偏低，为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢？主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。
在开始接受PD-1抑制剂治疗较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！
5. 如何预测PD-1抑制剂的疗效？
PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%-30%；如何将这部分幸运儿，尽可能地挑选出来，目前主要的办法有如下几个：
（1） PD-L1表达
用病理组织切片，做免疫组化，看肿瘤组织中PD-L1的表达。PD-L1表达越高，有效率越高。PD-L1表达，在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中，格外有用。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌，可以直接首选单独的PD-1抗体K药治疗，有效率在40%上下。
（2） MSI检测
拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法检测MSI（微卫星不稳定性）。MSI-H的消化道肿瘤，有效率可以达到50%左右。MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。
（3） 肿瘤基因突变负荷（TMB）检测
拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法，测定TMB。一般认为，TMB大于20个突变/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。
TMB检测适合于如下肿瘤类型：皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌（肠型）、子宫内膜癌（内膜型）、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌；小细胞肺癌、鼻咽癌和鼻窦癌、卵巢内膜样癌、原发不明小细胞癌、少突胶质瘤、小肠腺癌、软组织外周神经鞘瘤、未分化软组织肉瘤、子宫透明细胞内膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原发不明腺癌、输尿管尿路上皮癌、宫颈鳞癌、阴经鳞癌、唾液腺癌、肾尿路上皮癌、原发不明的神经内分泌肿瘤、十二指肠腺癌。
（4） 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测
通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。
6. 如何通过联合治疗，提高治愈率？
除了通过上述指标，把对PD-1抑制剂敏感的人群挑选出来；另外一个解决问题的思路，是通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个：
（1） 联合另一个免疫治疗药物
PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤；在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。
（2） 联合化疗
PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。
（3） 联合放疗
PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。
（4） 联合靶向药
PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药（贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂（如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等），需要当心，可能发生严重的副作用。
（5） 联合溶瘤病毒
PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。
（6） 联合个性化肿瘤疫苗
基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。
（7） 联合特异性肿瘤免疫细胞治疗
PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。
7. PD-1抑制剂的副作用如何？
PD-1抑制剂，总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。
此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。
8. PD-1抑制剂的副作用，如何处理？
常见的流感样症状：对症处理即可，比如退烧、止痛、多休息等。
皮疹：可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。
甲状腺问题：可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。
免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等：需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。
发生细胞因子风暴的患者：需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。
9. 使用PD-1抑制剂，如何评价疗效？
对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效平均时间大约是2-4个月。因此，用药以后，每隔6-8周，复查一次影像学是最标准的。
影像学提示肿瘤缩小或者稳定，可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大，但是患者一般情况尚可，可以再用药2-3次，以观后效，因为10%左右的患者会出现“假进展“；如果第二次复查，肿瘤继续增大，那就考虑换药。
10. 什么是假进展和混合反应？
一部分病友，在接受PD-1抑制剂治疗后，先出现肿瘤大小的增大，然后逐步缩小，这就是假进展。
如何预测和判断“假进展”？目前主要是通过患者症状变化、肿瘤标志物动态改变、PET-CT上SUV改变、细胞因子IL-8等改变、ctDNA含量的改变等方式综合判断，最准确的方式，是对可疑的病灶进行穿刺活检，如果活检出来全是癌细胞，还是考虑是真进展；如果是大量浸润的淋巴细胞、免疫细胞，高度怀疑是假进展。
一部分病友，接受PD-1抑制剂治疗后，身体内一部分病灶缩小，另外一部分病灶增大， 这就是混合反应（mixed response）。
这种情况产生的根本原因是一个病友体内不同部位的病灶，对药物的敏感性不同，也就是所谓的异质性。发生这种情况，需要考虑对增大的病灶加一点局部治疗（介入、射频、粒子植入、放疗），或者联合其他治疗。
11. PD-1抑制剂如果起效，到底应该用多久？
目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。
12. PD-1抑制剂使用，有哪些注意事项？
首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进入终末期、卧床不起的病人；有急性细菌感染，尚未控制的病人；做过肝移植、肾移植的病人；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等。
其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。
最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。目前，PD-1抑制剂已经被批准用于局部晚期恶性黑色素瘤手术后的巩固治疗；PD-1抑制剂用于同步放化疗根治后的非小细胞肺癌的巩固治疗，三期临床试验同样大获成功，生存期提高了数倍。
13. 如何克服PD-1抑制剂耐药？
PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；然而，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：
首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。
其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以参考本文第六点中列出的联合治疗策略，结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。
14. PD-1抑制剂的渠道和价格如何？
PD-1抑制剂尚未在大陆地区上市；预计，最快将在2018年中下旬上市。因此，目前获得PD-1抑制剂，最佳的方式是参加免费的临床试验。
其次，就是通过跨境医疗，前往香港、澳门、日本、韩国、欧美等地购买PD-1抑制剂，目前国内部分医院的部分医生，可以给患者注射PD-1抑制剂，并协助处理相关的副作用。以一个50kg、标准体重的病友为例，K药的用量是100mg，3周一次，每月的花费大约在3-4万元；O药的用药是150mg，2周一次，每月的花费大约在4-6万左右。PD-1抑制剂，在内地正式上市后，价格将大幅度下降。
15. 除了PD-1，还有哪些有前景的免疫治疗？
肿瘤免疫治疗主要包括如下几类：
（1） 免疫检查点抑制剂（以PD-1为优秀代表）：IDO、LAG-3、TIM-3等靶点，是目前研究最多的。
（2） 溶瘤病毒（T-VEC已上市）：基因疱疹病毒、腺病毒、痘病毒、M1病毒的溶瘤病毒正在不断优化和改良中。
（3） 肿瘤疫苗：基于新生抗原的个性化免疫疫苗，非常有前景；基于HPV、EBV等病毒抗原的多肽或RNA疫苗，需要与PD-1抑制剂等药物联合使用；其他疫苗，还在研制中。
（4） 免疫细胞治疗：以CAR-T、TCR-T为代表的、需要在体外对免疫细胞进行基因改造的特异性免疫细胞治疗有一定前景，CAR-T治疗血癌已经在美国上市，TCR-T治疗滑膜肉瘤和恶性黑色素瘤，已经有初步数据。而CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC等无需基因改造的、非特异性的肿瘤免疫细胞治疗，基本无效。
（5） 细胞因子：对众多抗癌的白介素如IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21，进行一定的改造，单独使用或者联合PD-1抑制剂一起使用，有一定的前景，但是目前还处于早期阶段。
本文来源：微信公众号“肿瘤医生贝塔”
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