临床试验与肺癌的治疗变迁；28种常用化疗药的输注时间；肿瘤恶病质不只是体重降低
一、临床试验与肺癌的治疗变迁从2012年起，肺癌就成为我国发病率和死亡率最高的癌症。预计到2025年，我国将成为世界第一肺癌大国。
在治疗肺癌之前，医师首先会根据肿瘤大小、淋巴结转移情况、远处转移情况，亦即专业上说的TNM分期来判断肿瘤的分期，从而将临床上的肿瘤分为I~IV期。分期越早，手术效果越好；分期越晚，手术在风险受益比上就会越来越逊色。对于肺癌来说，I~IIIa期一般采取手术治疗，而对于不再适用手术的IIIb~IV期的患者，一般首选药物治疗。
但很可惜的是，在所有肺癌病例中，80%至85%是非小细胞肺癌(NSCLC)，而其中约70%的非小肺癌患者在诊断时已处于晚期，并不适于手术切除。这些晚期患者的5年生存率现状并不乐观：欧洲和美国，分别为 11%和17%。
因此肺癌的治疗药物一直是各大药企研发团队的重点关注领域，也是重要的角逐战场。
值得欣慰的是，对肺癌的治疗药物，用日新月异四个字来形容并不为过。当然，这离不开肺癌治疗领域中“群星璀璨”式的临床试验的贡献。
最早的癌症药物治疗是化疗，伤敌一千自损八百，在治疗的同时，患者也饱受身心煎熬。
而随着基础科学的发展，药物治疗的第一个里程碑是针对细胞层面的受体的靶向药物。
肿瘤细胞本质上属于失控的正常细胞，而它们失控的“疯狂”增殖行为又是通过这样或那样的细胞受体来实现的。 这其中有一个最重要的受体叫做上皮生长因子受体，英文代号为EGFR。科学家发现了这个受体的超表达和肿瘤进展之间的关系之后，针对性地研发出了遏制受体过表达的药物，就是常说的靶向药物，英文代号为EGFR-TKI。
但因为是靶向药物，所以对患者的疗效也因人而异，全看不同人群疾病突变基因的靶点在哪。可喜的是，这部分突变的患者占了大约40%，癌症的药物治疗也迎来了基于基因突变的个体化治疗时代。
这类针对性EGFR-TKI在短短数年间就已经有了三代药物。
第一代的代表药物是吉非替尼（Gefitinib），厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib）。对有针对性EGFR突变的患者来说，一代TKI有着显著的疗效和较好的安全性。
但一代TKI在抑制过表达的EGFR受体时往往是可逆性结合，于是有了二代TKI药物，代表为阿法替尼（Afatinib）和达克替尼（Dacomitinib）。二代药物在延长患者无进展生存时间（PFS）上有着更多的优势。
然而在治疗过程中，肿瘤仍然会发生一种常见的基因位点突变，叫做T790m突变。于是科学家又开发出了第三代TKI药物来针对这种突变，这就是大名鼎鼎的奥斯替尼（Osimertinib）。最新的研究显示，在针对EGFR敏感的一线治疗中，奥斯替尼对比一代TKI，有18.9个月VS 10.2个月的优势；对于一线治疗失败后的患者，奥斯替尼对比传统化疗，无进展生存时间也有着10.1个月VS 4.4个月的优势。
正是因为有了这些新药，肺癌患者的生存期有了显著的延长。或许这些6个月、10个月的延长在纸面上以数字的形式写出来时显得有些微不足道，但对于每一个与死亡抗争的患者来说，每一天都是一场生与死的较量，这几个月的胜果无异于一份天大的馈赠。
所有这些数据结果和治疗成果，乃至最后到患者手中的药品，都离不开数年如一日的临床试验中无数医务工作者的兢兢业业、科学严谨；更离不开每一位当时积极参与其中的患者的信任、勇敢和冷静。
事实上，单单在肺癌领域，TKI治疗还只是冰山一角。临床试验和改善治疗的脚步远不止这些，也从来没有停止，最新的免疫抗肿瘤疗法正在如火如荼的进行之中。
小奇梳理了2017年所有中国肺癌领域的新增研究，共计79项；其中，最新的针对细胞程序性死亡受体和配体的免疫抗肿瘤治疗（PD-1和PD-L1）研究共计17项，占了21.52%；TKI药物研究共计40项，占了40.5%。
很明显，新药的开疆拓土和仿制药的紧随追赶永远是临床试验里的两大风景线。但不管是新药还是仿制药，规范的临床试验制度，让药企在市场逐利的企业天性和造福全社会的健康福祉之间建立了最完美的平衡。
让我们关注临床试验，支持临床试验，期待更多、更好的治疗手段。
本文来源：临床研究促进公益基金
二、一表总结：28 种常用化疗药的溶媒和输注时间
临床工作中，药物输注速度对疗效、不良反应及患者循环系统等均存在或大或小的影响。因化疗药物与肿瘤患者体质的特殊性，更有必要严格掌握输注速度，增加药物疗效的同时，将不良反应降至最低。为方便临床合理控制化疗药物输注速度，归纳总结如下，以期对临床有些许帮助。
化疗药物的静脉给药，根据速度快慢可分为静脉推注、快速输注、缓慢输注、先慢后快等。化疗药物输注方式的选择，主要考虑以下几点因素：
1. 药物作用特点，包括半衰期、分布特点、作用机制等各不相同；
2. 药物稳定性因素，多数化疗药物对光、热等环境敏感，稳定性差，输注时间过长可影响药物的疗效或增加不良反应的发生；
3. 药物刺激性因素，刺激性强的药物输注时间过长对血管及周围组织伤害性大，可能导致严重静脉炎或药物外渗；
4. 不良反应与输注时间相关性，输注速度的快慢，可影响骨髓抑制、神经毒性等不良反应的发生率及严重程度。
常见化疗药物的输注时间要求如下。
1、紫杉醇
紫杉醇输注通常要求滴注时间大于 3 小时，紫杉醇制剂含高剂量的乙醇成分，短时间内输注可能导致中枢神经系统毒性，合并使用抗组胺药可增强这种效应。
骨髓抑制是紫杉醇主要的剂量限制性毒性，严重的中性粒细胞缺乏症可能导致感染发生。据报道，紫杉醇所致骨髓抑制与剂量和给药时间相关，其中给药时间影响更突出，持续 24 小时输注发生严重的中性粒细胞减少的频率高于 3 小时输注。粘膜炎的发生，也是时间依赖性的，在 24 小时输注的发生率高于 3 小时输注的发生率。
2、奥沙利铂
据报道，奥沙利铂的急性外周神经毒性与冷刺激及输注时间相关。如果患者出现急性外周神经毒性症状，在以后的治疗中延长输注时间可以减少症状的发生率。如果以 2 小时内滴注完奥沙利铂的速度给药时，病人出现急性喉痉挛，下次滴注时，应将滴注时间延长至 6 小时。
奥沙利铂经 5% 葡萄糖注射液稀释后，在室温中只能保存 4～6 小时，因此输注时间不宜超过 6 小时。
3、伊立替康
伊立替康不能静脉推注给药，要求静脉滴注时间亦不得少于 30 分钟或超过 90 分钟。
4、依托泊苷
依托泊苷不宜静脉推注，静滴时间速度不得过快，至少半小时，否则容易引起低血压，喉痉挛等过敏反应。
5、吉西他滨
吉西他滨的半衰期受输注时间的影响，如果用药频率超过每周 1 次或输注时间超过 60 分钟，则毒性增加。
据报道，吉西他滨在每周应用超过一次以上或输注时间超过 60 分钟时毒性增加。在Ⅰ期研究中评估了最大耐受输注时间，结果发现，每周一次，每次 300 mg/m2，输注时间超过 270 分钟即出现了临床显著的毒性，骨髓抑制。
6、氟尿嘧啶
氟尿嘧啶为细胞周期特异性药物，主要抑制 S 期细胞，滴注速度愈慢，疗效较好而毒副反应相应较轻。静脉滴注时间不得少于 6～8 小时，可用输液泵连续给药维持 24～48 小时。
7、替尼泊苷
静脉输注时间不少于 30 分钟，为减少低血压反应的可能性，替尼泊苷不应静脉推注或静脉快速输注。快速静脉输注替尼泊苷后可发生一过性低血压，已有可能由于心律失常和低血压而导致猝死的报道。
8、长春瑞滨
长春瑞滨对血管及组织刺激性强，外渗后可出现严重的组织损伤，建议中心静脉给药，15～20 min 滴完后用生理盐水冲管。
9、甲氨蝶呤
大剂量甲氨蝶呤疗法易致严重不良反应，须住院并有可能随时监测其血药浓度时才能谨慎使用，静脉滴注时间不宜超过 6 小时，滴注太慢易增加肾毒性。
10、达卡巴嗪
达卡巴嗪遇光和热不稳定呈红色，溶解后也不稳定，现配现用，输注时需避光，不宜太慢。
11、单抗类药物
曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、西妥昔单抗等单克隆抗体类药物输注反应通常较为严重，输注速度与输注反应的严重程度相关，对于发生轻至中度输注反应的患者应降低输注速度。此类药物初次用药时通常需要缓慢输注，如患者耐受良好，可逐渐增加药物输注速度。
本文来源：肿瘤时间
三、肿瘤恶病质，不只是体重降低
来自圣地亚哥加利福尼亚大学的 Andrew R. Bruggeman 博士等对肿瘤恶液质（Cancer Cachexia）进行了综述，文章发表在 Clinical Review，让我们一起来看看吧。
癌症恶病质是一种多因素综合征，主要表现为体重减轻和骨骼肌减少，进而导致渐进性的功能障碍。
导致这种综合征最主要的三个因素：代谢失调、脂肪和蛋白质分解增加、神经内分泌失调。
▲ 图 1 癌症恶病质病理生理过程和靶向治疗
尽管约半数的癌症患者都会受到该病症的波及，但目前对于癌症恶病质的识别、诊断、预防和治疗手段极其有限。
▊恶病质就是体重降低？
在过去的临床实践中，近 6 个月体重减轻 ≥ 5% 被定义为恶病质。实际上，体重减轻并不能完整反映恶病质的病理生理改变和临床影响。Fearon 等在 2011 年给出了关于恶病质的国际共识意见，指出肿瘤恶病质包括 3 个不同的阶段：恶病质前期、恶病质期和难治性恶病质期（图 2）。
▲ 图 2 癌症恶病质分期及不同阶段药物研发现状
仅仅评估体重而忽略其他的表现，往往使得患者被诊断时已经进入难治性恶病质期，该阶段的治疗效果是最差的。因此有必要寻找更为敏感的诊断指标。
▊ 肌肉减少：更好地识别恶病质早期、判断预后
机体组分包括肌肉、脂肪、体液等的含量。恶病质患者体重增加可能是功能性肌肉质量增加，也可能是脂肪甚至是体液成分的增加。不同成分的改变对患者的预后影响是不同的。
双能 X 线吸收测定法（DKA）是目前最常用的检测机体组分的方法，但肿瘤患者的个体差异、非标准化扫描产生的额外负担以及研究相关的成本限制了 DKA 的应用。
因此，国际恶病质共识推荐首选计算机断层扫描（CT）或核磁共振（MRI），以早期发现肌肉减少的患者，从而识别出恶病质前期的患者，尽早开始临床干预。
恶病质显著影响患者生存质量（QoL）、身体机能和死亡率，这些影响可能与肿瘤治疗过程的毒性增加有关。肿瘤药物的剂量是根据患者体表面积计算，并未考虑机体组分的改变，而机体组分改变会影响药物在体内的分布，这种改变可能降低药效和/或增加药物毒性。
已有文献支持机体组分改变在乳腺癌、肺癌、食管癌和结肠癌患者中可以预测药物毒性，肌肉减少的患者出现治疗相关毒性反应、手术并发症和预后不佳的风险增加。
▊可以诊断癌症恶病质的生物标志物
C 反应蛋白（CRP）是目前性价比最高、最实用的恶病质生物标志物，CRP 联合体重减少和营养摄入情况能够识别癌症恶病质高风险患者，近期的研究显示 CRP 可以独立预测患者 QoL。
其他的标志物包括：血清甲状旁腺激素相关蛋白、胰岛素、肾上腺皮质激素、尿液中的脂质动员因子水平、肿瘤活检组织中的白介素 6（IL-6）和白介素 1β（IL-1β）水平、肌肉活检组织中的 β 肌营养不良蛋白聚糖水平。
▊可能用得上的药物
1. 孕激素：数据缺乏
醋酸甲地孕酮是孕酮衍生物，已被 FDA 批准用于厌食症、恶病质或不明原因体重减轻的 AIDS 患者，口服剂量为 400～800 mg/d。但 Cochrane 荟萃分析显示孕激素并不能改善癌症恶病质患者的 QoL，此外关于该药物使用超过 4 个月的安全性的数据缺乏，因此该药物可能不适合治疗癌症恶病质。
2. 大麻素：小心上瘾
大麻碱类已被 FDA 批准用于厌食症相关体重减轻的 AIDS 患者，口服剂量为 5 mg/d。但临床研究显示大麻素的效果并不优于孕激素或安慰剂，而不良事件眩晕、欣快感、幻觉和嗜睡的发生率为 3% 到 10%，恶心呕吐的发生率高于 5%。
3. 糖皮质激素类：并发症高
糖皮质激素也被用于刺激食欲，研究显示每天 4 次，每次 0.75～1.5 mg 地塞米松口服能够显著改善癌症患者食欲。但长期使用糖皮质激素会导致一系列并发症，如库欣综合征、高血糖、肾上腺功能不全、疾病、感染、骨质疏松和神经心理症状。
4. 细胞因子和神经内分泌激素：有前景
促炎症因子 IL-1、IL-6 和肿瘤坏死因子α（TNFα）会抑制食欲，细胞因子还会抑制生长激素并加速骨骼肌消耗。因此已有针对这些靶点的研究正在进行。
总之，恶病质是一种多因素综合征，需要早期和多模式干预。最后来个图说明下问题：
▲ 图 3 癌症恶病质的多模式处理
本文来源：肿瘤时间
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