肺癌脑膜转移的诊治；肺癌的内科治疗进展；2017肺癌放疗进展
一、肺癌脑膜转移诊治有困惑？最新柳叶刀综述来了！说到肺癌脑转移，大多数人应该都不陌生，据统计，非小细胞肺癌（NSCLC）患者中约有30%-50%左右会发生脑转移，10%的NSCLC患者在确诊时合并脑转移。对于存在EGFR突变的患者，其脑转移概率更高。
而对于小细胞肺癌患者，诊断时约20%的患者已有脑转移，相关死亡病例尸检中脑转移发生率高达80%。
所以我们今天的重点是肺癌脑转移？
嗯，只答对了一半。如果说脑转移是扎在高速公路的钉子户，脑膜转移就是他们家伸在外面的晾衣杆，不仅限速，还限高。
所以到底什么是NSCLC脑膜转移？
近期，来自美国蒙蒂菲奥里医学中心的Haiying Cheng教授，就于Lancet Oncology上发表了的一篇综述，总结了NSCLC脑膜转移的基本现状、诊断和治疗进展，以及尚存的挑战，膜拜的同时咱们也来取取经！
1、自报家门：NSCLC脑膜转移
（柔）脑膜转移（Leptomeningeal Metastasis, LM），是指恶性细胞扩散至脑膜（包括软脑膜和蛛网膜）、蛛网膜下腔和其他脑脊液隔室。在晚期非小细胞肺癌患者中大约有3-5%的患者会发生脑膜转移。
当NSCLC患者出现头痛、恶心呕吐、视力障碍、精神异常、单侧肢体感觉异常或无力、出现癫痫、耳聋耳鸣等症状时，就要警惕了，患者很有可能出现了脑转移或脑膜转移。
目前，随着新型分子靶向药物的不断研发，NSCLC脑膜转移的预后尽管不佳，但已有所改善，中位生存期从1-3个月延长到3-11个月。不过，总体来说，肺癌脑膜转移的治疗形势还是很严峻的，仍存在许多谜团。
2、世界上最深的隔阂，是血脑屏障
大家都知道脑膜转移难以处理，患者一旦出现该症状，能够给予的积极治疗十分有限，颇有围城外的人找不到城内突破口的焦虑处境。
痛点在于血脑屏障的阻隔。空有十八般武艺，不能施展，比无才无德更叫人着急。
血脑屏障由一层连续的毛细血管内皮细胞及其之间的紧密连接、基板、周细胞及星形胶质细胞脚板构成。药物能否进出脑脊液由内流及外排机制间的平衡来决定。
图1：血脑屏障的转运机制
脑膜转移治疗有效的关键在于，药物在脑脊液中的治疗浓度能否和全身的血药浓度一致。
AZD3759就是个很好的例子，作为一个新型EGFR-TKI，通过化学方法修饰后，避免了外排运送蛋白的结合位点，从而达到惊人的100%渗透率，诸多临床前研究表明，AZD3759在EGFR突变合并柔脑膜转移的NSCLC治疗上很有前景。
3、脑膜转移：不一样的基因突变
既往研究表明，中枢转移灶的基因改变与原发灶及其余转移灶有所不同。因此，想要对症下药，获得更好的疗效，搞清楚脑膜转移的基因突变特征，是一个事半功倍的过程。
目前，脑脊液液体活检是获取脑膜转移中基因突变的可靠手段，脑脊液中的ctDNA所代表的中枢样本的准确性远比外周血ctDNA更高。
事实证明，的确有一些基因突变差异值得进一步关注。
这提示我们，MET拷贝数增加、EGFR-TKI耐药后T790M突变可能在脑膜转移中，潜在重要作用。加强对基因突变的研究，或许能为NSCLC脑膜转移的治疗打开一个缺口。
4、诊断脑膜转移，有啥金标准？
脑膜转移的诊断需要从临床表现、脑脊液及影像学发现多方评价。
如今，在诊断技术上已有了长足的发展，包括原位杂交肿瘤标记物免疫荧光染色、CellSearch技术等，脑脊液液体活检是一项对柔脑膜转移、基因改变检测及疗效观察的一种极有前景的方法。
5、脑膜转移治疗：曲折中探索
目前脑膜转移的治疗尚未形成一个标准方案，《中国肺癌脑转移诊治专家共识》中主张的治疗目的是治疗转移病灶、改善患者症状、提高生活治疗，最大程度地延长患者生存时间。遗憾的是，该指南并未将脑实质和脑膜转移的治疗分开阐述。
而NCCN2017V1版中枢神经系统肿瘤指南中主张先对确诊柔脑膜转移的患者进行评估分组，内容包括KPS评分、神经系统症状、全身疾病、有无脑病等。
但Haiying Cheng教授也指出，鉴于能高效通过血脑屏障的新型分子靶向药物的不断研发，这份指南可能已经不适用于NSCLC尤其是存在敏感突变的患者，需要为这一部分患者完善指南。
而疗效的评估主要从以下三方面综合考量：
6、划重点：治疗手段get起来
目前NSCLC脑膜转移患者的预后极差，具体的治疗方法有：全身或鞘注化疗；放疗；敏感突变的靶向治疗以及免疫治疗。经综合治疗后患者的中位生存期约4-6个月。治疗的主要目标是改善神经功能、延长患者生存期、提高患者生存质量。
对于出现颅内高压症状的患者，可给予糖皮质激素及脱水药物缓解。
（1）全身或鞘注化疗
全身化疗可延长患者生存期，研究发现用顺铂、替尼泊苷、替莫唑胺、紫杉醇、培美曲塞等做全身化疗时对脑膜转移有效。
鞘内化疗也可有效提高患者生存期，但目前鞘内化疗可选择的药物很少，主要是甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替哌等。
但鞘内大剂量多次注射化疗药物，会产生较重的神经系统毒性，反复腰穿亦会加重患者心理负担，增加脑膜炎及颅内感染风险。加上患者本身多处于癌症晚期，身体虚弱，使用时应权衡考虑患者生存质量。
（2）放疗
放疗的目的是为了缩小转移灶，缓解症状，但放疗不能有效治疗整个蛛网膜下腔的转移瘤，临床疗效尚有待考察。
加上全脑全脊髓放射治疗易伴发严重的骨髓抑制，影响生存期的延长，且易引发高病死率，因而仍存在较大争议，目前临床上已较少采用。
（3）分子靶向治疗
分子靶向治疗对于NSCLC中出现敏感突变的患者有着明显的获益。
▊ EGFR突变
一项回顾性研究显示，
EGFR-TKI业已经历数代更新，各项临床研究显示出不同的药物对脑膜转移的病人有不同的治疗活性，然而目前对于抑制剂的选择尚未有一个标准的流程。
目前一项多中心前瞻性观察性研究正在进行中，旨在筛选出预测性生物标记物，能够帮助临床医生建立合适的以EGFR-TKI为基础的治疗方案（NCT02803619）。
图2：Haiying Cheng教授推荐的EGFR突变或ALK+ NSCLC患者诊治流程
▊ ALK重排/ROS1融合基因
在发生ALK重排的非小细胞肺癌患者中大约有30-50%患者会发生中枢转移，约5%的患者会发生脑膜转移。针对运用抑制剂的ALK+脑膜转移的记录较少。
（4）免疫治疗
免疫治疗尤其是PD-1/PD-L1抗体很大程度的改写了NSCLC的治疗。
然而，由于这些抗体分子量较大（超过140KDa），无法轻易渗透进血脑屏障，并且其活化的是全身免疫细胞，可能在NSCLC中枢转移的疗效大打折扣。
尽管已有研究报道了pembrolizumab对NSCLC脑转移的有效性，但是其对柔脑膜转移的有效性仍未知。
7、一份不放心的总结：诊断治疗不能忘
总的来说，NSCLC脑膜转移治疗尽管进展缓慢，手段有限，但依然存在柳暗花明的一面，本文旨在整合有价值的诊疗内容，帮助大家更好地理解并对抗NSCLC脑膜转移。
比如，看了本文之后，你至少知道：
脑膜转移的诊断需从临床表现、脑脊液检查、增强MRI三方面共同考虑；
而脑脊液液态活检是诊断及管理脑膜转移的有效方法；
全身或鞘内化疗、放疗、分子靶向治疗以及支持治疗是管理这部分病人的主要方法，免疫疗法也正在步入治疗的路上，尽管其有效性还需要更多的研究证实。
本文来源：医学界肿瘤频道
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二、近期你需要了解的肺癌内科治疗进展有哪些？
1、百花齐放：驱动基因指导下的靶向治疗
最初，由于所知有限，非小细胞肺癌（NSCLC）被视为一类疾病统一治疗。随后，根据病理类型的不同，NSCLC被分为鳞癌、腺癌或其他类型，临床也开始在病理类型指导下进行放化疗。以2004年EGFR突变的发现作为分水岭，随着越来越多的NSCLC驱动基因不断发现（下图），NSCLC的治疗发生了翻天覆地的变化。
根据这些不同的驱动基因，开发出驱动基因指导下的靶向治疗，具体药物包括：
随着靶向药物选择的增多，在临床如何对这些药物进行排兵布阵成为值得研究的问题。
FLAURA研究、ARCHER 1050研究、LUX-LUNG 7研究分别报道了三代EGFR TKI 奥希替尼对比一线标准治疗（SoC，吉非替尼或厄洛替尼），二代EGFR TKI达克替尼（dacomitinib）对比吉非替尼、二代EGFR TKI 阿法替尼对比一代EGFR TKI吉非替尼，对EGFR阳性NSCLC患者的疗效。二代和三代EGFR TKI在与一代对比中所获得的生存优势提示，阿法替尼、达克替尼、奥希替尼是EGFR突变患者的一线治疗首选。
PROFILE1014研究、ASCEND-4研究、ALEX研究分别报道了克唑替尼对比培美曲赛联合铂类方案化疗、色瑞替尼（ceritinib）对比培美曲赛联合铂类方案化疗、alectinib对比克唑替尼，一线治疗ALK阳性NSCLC患者的结果。ALK TKI在疗效和安全性方面的优势提示，克唑替尼、色瑞替尼、alectinib是ALK阳性患者的一线治疗首选。
此外，对于ROS1阳性患者，NCT01945021试验提示，克唑替尼是这类患者的治疗首选。
另一方面，值得关注的新靶点包括：MET14外显子跳跃突变、BRAF突变、NTRK融合。
MET14外显子跳跃突变在非鳞NSCLC中的发生率约为3%~4%，在肺肉瘤样癌中的发生率约为20%~30%。在临床中，其常见于老年患者，从未吸烟的患者亦可出现，其中15%~20%的并发MET扩增（concurrent MET amplification）。MET14外显子跳跃突变主要通过DNA-based 二代测序（NGS）RNA测序或单独的免疫组化（IHC）检测明确诊断。目前的研究提示，对于这类患者，克唑替尼作为有效的MET抑制剂能取得约44%的客观缓解率（ORR）。
携带BRAF V600E突变的NSCLC恶性程度高，且铂类为基础的化疗疗效欠佳。现有研究结果提示，dabrafenib联合trametinib治疗BRAF V600E突变的NSCLC，ORR可达64%，无进展生存（PFS）为14.6个月，总生存（OS）为24.6个月。
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因。其中，NTRK融合，是明确的致癌原因。目前，ALK抑制剂entriminib由于在试验中被证实对NTRK、ROS-1或 ALK 重排的患者均有效，因此获的美国FDA批准用于NTRK突变的所有实体瘤（包括肺癌）患者中。
2、绝处逢生：TKI治疗耐药后的应对策略
在临床上，靶向治疗所带来的喜悦，却常常因为耐药的发生戛然而止，而针对耐药机制的研究和耐药治疗的探索也从未停止。
目前，通过二次活检，明确了EGFR-TKI的耐药机制（下图），而针对发生率最高的T790M突变，AURA3研究中，奥希替尼由于其较化疗显著提高了ORR（是培美曲塞＋化疗的2倍）和疾病控制率（DCR，高达93%），成为T790M突变NSCLC患者的标准治疗。
同时，二次活检也揭示出克唑替尼的耐药机制（下图）并发现，大部分患者都在1~2年间发展出现克唑替尼的耐药，中枢神经系统（CNS）复发常见。而导致耐药发生的机制多样化，主要包括ALK耐药突变和旁路突变（EGFR突变、c-KIT扩增、KRAS突变等）。
目前的二代和三代ALK抑制剂所针对的耐药突变和临床试验进展程度，可总结为下表：
二代ALK抑制剂治疗克唑替尼耐药患者的疗效情况可总结为下图：
三代ALK抑制剂Lorlatinib，可以选择性作用于ALK和ROS1靶点，并对ALK耐药突变广泛有效（包括G1202R），且可以穿透血脑屏障产生有临床意义的CNS活性。Lorlatinib对于既往接受过≥1次ALk抑制剂患者的ORR和颅内ORR如下图所示，DCR数据尚不成熟：
3、破茧重生：免疫治疗
从Checkmate-017、Checkmate-057研究到KEYNOTE010研究和OAK研究，逐步奠定了PD1/PD-L1抑制剂作为化疗失败晚期NSCLC的标准治疗的地位。
KEYNOTE024研究和KEYNOTE026研究分别使用pembrolizumab和nivolumab单药一线治疗驱动基因阴性晚期PD-L1阳性表达的NSCLC患者。这两项Ⅲ期研究取得了一阳一阴的结果，主要的原因在于在KEYNOTE024研究中，选择了高表达PD-L1（PD-L1≥50%）的患者进行免疫检查点抑制剂治疗。由于在KEYNOTE024研究中pembrolizumab相较于化疗，显示出显著性优势，也使得该药获批成为这类患者的一线标准治疗。
此外，KEYNOTE021研究探索了免疫检查点抑制剂和化疗联合一线治疗的疗效和安全性。结果显示，在未经选择的人群中，pembrolizumab联合化疗一线治疗的疗效显著优于单用化疗。
另一方面，今年刚刚在ESMO年会上汇报结果的PACIFIC研究结果提示，PD-L1抑制剂（durvalumab）在局部晚期NSCLC放化疗后作为维持治疗，显著降低了肿瘤进展风险（Stratified hazardratio：0.52，two-sided P＜0.0001），有望成为临床上这类患者的标准治疗。
4、转化之路：免疫治疗的生物标记物？如何克服肿瘤的异质性？
如何实现NSCLC精准的免疫治疗？针对肿瘤炎症、宿主微环境、肿瘤免疫抑制以及肿瘤抗原，是目前主要的4类策略（图）。肿瘤局部炎症能够反映出炎症表型的标记物（瘤内或瘤旁），例如PD-L1、炎症性信号等；微生物组学等是目前研究涉猎的宿主微环境特征性标记物；肿瘤免疫抑制方面，介导免疫抑制的新标记物包括PD-1/CTLA-4，新靶点（Tregs、MDSCs、IDO、LAG-3）和联合应用等也在继续探索；肿瘤抗原方面，反应高突变和肿瘤新抗原的标记物包括TMB、MSI-High。
在肺癌的转化研究中，不得不提的一项重要研究是Charles Swanton在2017年5月和6月分别发表于《自然》（Nature）和《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）上的“The Lung TRACERx Study”：
作为前瞻性研究肿瘤进化机制的多中心临床试验，TRACERx研究基于多区域、动态采样，使用多通道PCR NGS检测肿瘤组织和ctDNA基因谱改变，揭示出早期肺癌及其术后复发过程中的肿瘤种系变化框架。
在TRACERx研究的结果中，尤其值得关注的包括：
■ 肿瘤异质性与肿瘤复发转移相关（基因组倍增及动态变化的染色体不稳定性与瘤内异质性相关，并导致驱动体细胞拷贝数变异“镜像”演化的平行进化模式）；
■ EGFR、MET、BRAF和TP53突变通常是早期克隆驱动事件；
■ 研究发现了ctDNA检测阳性的若干预测因子，如病理为肺腺癌、肿瘤坏死、肿瘤增殖指数高、淋巴血管浸润等。此外，肿瘤体积与血浆ctDNA中克隆SNV的VAF呈正相关。
这些转化研究结果，帮助我们对未来如何克服肿瘤异质性做出展望：
5、小结
现代肺癌内科治疗以病理分型和分子分型为基础，驱动基因阳性的患者治疗首选靶向药物。除EGFR、ALK、ROS1以外，新的靶点不断涌现，新型靶向药物也在研发中。
靶向药物耐药后应争取再次活检或行液体活检以明确耐药的分子机制。对于获得性EGFR T790M突变患者，第三代EGFR-TKI奥希替尼是标准治疗；而克唑替尼治疗失败的ALK阳性患者，第二代ALK抑制剂是治疗首选，第三代ALK抑制剂正在路上；对于ROS1耐药的治疗仍在探索中。
在驱动基因阴性的晚期NSCLC患者中，PD-1/PD-L1抑制剂已成为化疗失败后标准的二线治疗药物；在驱动基因阴性且PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者中，pembrolizumab是一线治疗首选，在未经PD-L1选择的人群中，一线化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂的优势初露端倪；在局线晚期NSCLC放化疗结束后应用PD-L1抑制剂维持治疗的效果让人惊艳。
我们需要借助转化性研究来寻找预测免疫治疗疗效的标记物和攻克肿瘤异质性。
（注：以上内容由叶译楚根据上海市胸科医院陆舜教授在第十五届全国肺癌大会上的发言整理，文中图片来自于陆舜教授现场PPT照片）
本文来源： 中国医学论坛报今日肿瘤
三、稳中有进，砥砺前行——2017肺癌放疗进展
随着手术，靶向以及免疫治疗的日新月异，无论是早期抑或晚期NSCLC患者整体预后都得到极大改善，放疗尽管作为一种可以贯穿始终的局部治疗手段，其治疗地位仍饱受争议，前有手术5年OS大关，后有靶向免疫的迎头赶上，如何合理安排放疗时机，探索最佳放疗联合策略以及优化靶区剂量分布可能是进一步提高放疗疗效，改善整体预后的重中之重。
在早期NSCLC中，SBRT与手术僵持不下的争论仍没有画上句号，从既往部分针对I期NSCLC的SBRT回顾性研究中可以看到，其3年甚至5年的生存预后丝毫不逊色于手术的长期预后，然而由于回顾性研究，样本量小，以及部分潜在未明确病理的早期肺结节等诸多因素存在，手术与SBRT孰优孰劣的争论仍未休止。
而在局部晚期肺癌的应用中最主要体现在N2人群，然而在既往探讨根治性放化疗的大型随机对照研究中，除了INT0139显示出新辅助联合手术相比诱导治疗后的根治性放化疗具有PFS优势外，其余研究并未有看到PFS以及OS的显著获益，尽管ESPATUE研究显示在5-yr OS上同步化疗组相比手术组略胜一筹，但其中入组了部分IIIB期患者且手术组整体pCR率达到了33%。于N2期患者而言，放疗的治疗意义仍扑朔迷离。
晚期NSCLC患者则主要体现在寡转移的治疗上，对于转移灶小于5个的晚期NSCLC，积极的局部干预可以有效控制病灶进展，同时其带来的远隔效应，结合全身系统治疗可以达到对局部转移灶的有效控制，诚然目前的相关研究仍屈指可数。围绕放射生物学的4R理论(repair，redistribution，reoxygenation，repopulation)，结合放射生物效应过程，能否找出放射治疗的biological markers，正如肿瘤分子演化的tree-branch理论，从早期的主干突变到后续选择压力下亚克隆突变分支的不同趋向，我们能否同样绘制基于放疗过程中的分子演化图谱，从而寻找潜在预测放疗疗效“target mutation”，优化放疗联合治疗时机。
2017年已接近尾声，在过去的一年，关于放疗方面有哪些新进展，且听来自上海复旦大学肿瘤医院的朱正飞教授为我们一一道来。
本文来源：肺癌前沿
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