吴一龙团队：肺癌脑膜转移最新成果；柳叶刀：非小细胞肺癌脑膜转移5大治疗要点
一、吴一龙团队：脑膜转移的液体活检，脑脊液cfDNA的独特基因谱癌脑膜转移的诊治极其棘手，吴一龙团队于《Annals of Oncology》在线发表脑膜转移最新成果：脑脊液上清cfDNA可检测到脑膜转移的独特基因谱，可作为液体活检的重要途径。自2016年发表《JTO》首次提出脑膜转移更常见于EGFR突变患者，2017年《CCR》提出脑脊液CTCs诊断脑膜转移的敏感性与优越性，这也是该团队在肺癌脑膜转移领域发表的第三个重要文章。
肺癌脑膜转移发生率在晚期肺癌中占到3-5%，其中携带有驱动靶点突变的晚期肺癌发生率更高。
随着治疗手段的日新月异，肺癌脑膜转移的中位生存已经从1-3mo延长到3-11mo。尽管如此，脑膜转移的预后在晚期肺癌中仍不尽人意，放疗作为其中一种行之有效的治疗策略，无论是预防性的PCI抑或合并脑转移的WBRT均可以显著延长晚期NSCLC预后，然而认知功能等神经系统问题也接踵而来。
随着靶向及免疫治疗的广泛普及及应用，对于合并脑(膜)转移晚期NSCLC最佳治疗策略逐渐引起学者们的关注，然而面对脑(膜)转移，不可回避需要面对两大难题，如何提高药物血脑屏障渗透保证颅内药物浓度，以及脑转移灶与原发灶同质性及异质性探索，前者决定了药物的选择而后者从肿瘤演化层面提出更为合理的治疗策略。
今年发表于Lancet Oncol的关于晚期肺癌脑膜转移的review从血脑屏障机制到治疗选择再到疗效评估三个方面梳理了目前肺癌脑膜转移现状及展望，介绍了血脑屏障的几种主要转运机制，包括：细胞介导的胞吞，载体/受体介导转运以及跨膜转运，其中P-gp(P糖蛋白)以及BCRP(乳腺癌耐药蛋白)是作为“消除”颅内药物的罪魁祸首，但在目前的靶向治疗中我们也看到了包括AZD3759以及Alectinib等一众新兴有效入脑的小分子靶向治疗药物，而免疫治疗，因目前大部分临床试验均排除了脑转移患者导致相关数据乏善可陈，期待后续相关针对脑(膜)转移临床试验进一步结果公布。
1、研究背景
约3.4%–3.8%非小细胞肺癌会发生脑膜转移，而其更常见于EGFR突变的患者，占9.4%。EGFR靶向治疗显著延长患者的生存期，但脑膜转移仍然十分棘手。由于脑膜病灶难以获取，对脑膜转移耐药机制知之甚少，越来越多的关注去探索是否可以代而使用液体活检即血浆和脑脊液，来追踪肿瘤的基因进化，从而阐明脑膜转移的机制。
血浆cfDNA已广泛用于液体活检，但它无法代表来源于颅内病灶的cfDNA，而脑脊液在在既往报道中有望成为CNS转移液体活检的重要途径。但目前在NSCLC，脑脊液在脑膜转移的液体活检的研究少，EGFR突变脑膜转移的耐药机制仍不清楚。
因此，本研究探讨脑脊液在EGFR突变非小细胞肺癌脑膜转移中作为液体活检介质的价值，及其肿瘤发展进化过程。
2、研究方法
3、研究结果
讨论
▊ 本研究的主要研究发现？
在EGFR阳性的非小细胞肺癌脑膜转移的患者中，脑脊液cfDNA的EGFR和原发灶一致，同时发现独特的基因谱，提示脑脊液cfDNA用于脑膜转移的液体活检的重要价值。
▊ 脑脊液cfDNA的优势是什么？
1、血脑屏障使得只有极少数的神经系统cfDNA释放到血浆中，故血浆cfDNA反应颅内病灶的价值有限；我们的研究进一步证实，脑脊液cfDNA更能反应颅内的基因谱。
2、血浆中肿瘤来源的cfDNA容易受背景cfDNA的干扰，而脑脊液中肿瘤来源的cfDNA含量高，不易受背景DNA的干扰。
3、与血浆cfDNA优于CTCs类似的道理，CSF cfDNA比脑脊液沉渣包含更全面丰富的基因信息。
4、脑脊液cfDNA可用于动态监测脑膜转移的肿瘤负荷。
▊ 如何从进化的角度看待脑膜转移的机制？
染色体和基因水平上的不稳定导致CNVs（Copy number variations）的不断进化，本研究在脑脊液cfDNA中发现独特的CNVs，提示该CNVs可能是肿瘤进化的结果，甚至可能是脑膜转移的驱动主导因素。
其中临床最密切相关的CNV是MET拷贝数增加，且在既往动物及细胞实验中， EGFR阳性的脑膜转移中MET拷贝数增加可导致对gefitinib耐药，且该耐药模型对EGFR-TKI和crizotinib联合治疗敏感，提示MET拷贝数增加可能是脑膜转移的一个耐药机制。
总的来说，CNVs通过不同的基因轨迹影响不同通路的表达，进而产生具有选择优势的细胞群。所以本研究推测，在脑脊液cfDNA中发现的独特CNVs可能是肿瘤进化过程中出现脑膜转移的关键。
本研究在脑脊液cfDNA发现小细胞肺癌转化的分子特征：包括大量的TP53 LOH、RB1 、MYC和FGFR1变异。而既往报道中，小细胞肺癌转化的腺癌患者会保留腺癌特征的同时，也包含小细胞肺癌的某些分子特征。尽管本研究结果并未发现小细胞肺癌形态上的转化，但我们猜测，以上检测到的小细胞肺癌分子特征很可能是肿瘤进化的早期事件，需要进一步证实。
本研究在脑脊液cfDNA中发现T790M的突变率为30.4%，远远高于之前的报道。脑脊液T790M的检测可能与标本及检测手段有关，提示本研究中使用NGS和CSF cfDNA的优越性。
本文来源：肺癌前沿
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二、柳叶刀肿瘤：非小细胞肺癌脑膜转移5大治疗要点
脑膜转移(leptomeningeal metastasis，LM)是晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)严重并发症之一，发病率低，预后差。NSCLC患者在治疗过程中约40%~55%的患者会出现脑转移，脑转移患者中约10%为脑膜转移。由于临床表现不典型，早期诊断困难，易被漏诊、误诊。
▊ 临床表现
LM起病隐匿，临床表现缺乏特异性。最常见的症状是颅高压和脑膜刺激症状，如头痛、恶心和呕吐，其他如癫痫发作、无力、感觉失常、复视、听力下降等。
① 脑实质受累及脑膜刺激症状，表现为头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、症状性癫痫发作和肢体活动障碍等；
② 脑神经受累症状，常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；
③ 脊髓和脊神经根刺激症状，表现为节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍、神经根性疼痛等。
▊ 诊断
脑膜转移的诊断比较困难，依赖于临床表现，脑脊液和影像学表现。
1.全脑和全脊髓增强MRI
全脑和全脊髓增强MRI是评估脑膜转移的最佳成像技术。 MRI影像学表现为软脑膜、脑神经和脊髓病理性增强，呈现为结节状，线状，拱形，局灶性或弥漫性强化。约20-30％的软脑膜转移患者显示正常或假阴性的MRI。当腰椎穿刺完成进行MRI可能会发生假阳性结果，因此，MRI应该在腰椎穿刺之前完成。
在转移性NSCLC患者中典型临床表现为脑膜转移瘤特征性的MRI单独异常增强即可诊断为脑膜转移。增强MRI敏感性约为70-85％，特异性约为75-90％。
2.CSF液体活检
脑脊液病理学检查是诊断脑膜转移的金标准，重复脑脊液采样是通过腰椎穿刺进行，首次腰穿查到癌细胞的阳性接近50%，多次腰穿能使阳性率提高到为85%～90%。为了提高灵敏度，至少需要10毫升的脑脊液。
利用新技术可能会改善NSCLC脑膜转移瘤的诊断率。几项研究表明，CellSearch技术鉴定CSF中的循环肿瘤细胞比传统方法更敏感。此外，因为脑脊液细胞学诊断的敏感性较低，特别是在不能被传统检测的情况下，评估脑脊液循环肿瘤DNA有可能促进和补充脑膜转移的诊断。
▊ 治疗
脑膜转移如不进行治疗，生存期仅4周-6周，接受治疗总的生存期可延长到3个月-6个月。鞘内注射化疗和全脑放疗仍是肺癌LM的传统治疗方案，但疗效欠佳。治疗的目的是姑息性的，包括改善神经症状，提高生活质量，延长生存。
1.支持治疗
对于颅高压的患者需积极给予脱水降颅压治疗，可选药物包括：糖皮质激素、甘露醇、甘油果糖和呋塞米，可减轻脑水肿，但不改善预后。对于有癫痫发作的患者，需加用抗癫痫治疗。疼痛明显患者可给予对症止痛治疗。
2.全身及鞘内化疗
传统的治疗手段主要包括放疗、全身及鞘内化疗等，由于脑膜转移属恶性肿瘤的晚期，患者体力状况较差，加之治疗相关毒副作用大，治疗效果不理想。虽然鞘内化疗是一个相当有效的治疗软脑膜转移患者的方法，但是鞘内化疗仍处于小样本研究状态，如何选择剂量、治疗周期，及最佳治疗时机，目前没有定论。最常用的鞘内注射化学治疗剂是甲氨蝶呤，阿糖胞苷和噻替哌。目前的临床数据是可以使有效的患者好转维持4周以上，平均生存期12周。
NSCLC化疗药物难以穿透血脑屏障（blood-brain barrier，BBB），脑脊液中不能达到有效的药物浓度。即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低。
目前脑膜转移NSCLC可选的化疗药物包括培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、顺铂、替莫唑胺等。
替莫唑胺常用于治疗脑胶质细胞瘤，对血脑屏障具有较好的通透性。从初步的研究结果看，肺癌LM应用替莫唑胺耐受性好，未影响生活质量。替莫唑胺与TKIs小分子药物合用治疗EGFRm-NSCLC-LM并不多见，不排除替莫唑胺与TKIs药物协同穿透血脑屏障，发挥抗肿瘤活性，但其药理机制及临床疗效需要进一步的探索研究。
3.放疗
放射治疗脑膜转移的目标是缓解症状，缩小转移灶，纠正脑脊液流量。对于全脑放疗是否对脑膜转移NSCLC患者有益还没有达成共识。一项回顾性研究显示，与未接受全脑放疗的患者相比，接受全脑放疗患者的生存期显著延长（中位生存期 10.9个月 vs 2.4个月）。而另一项回顾性研究显示全脑放疗并未给脑膜转移NSCLC患者带来生存获益。
由于脑膜转移路径之一是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，仅照射全脑无法有效控制肿瘤，但全脑全脊髓放疗，将加重包括骨髓移植在内的放射性损害，部分患者甚至可能在治疗过程中发生昏迷，副作用大，所以极少应用。
此外，没有足够的证据表明同时使用酪氨酸激酶抑制剂和中枢神经定向放疗对EGFR突变阳性或ALK重排的患者有益。
4.靶向治疗
分子靶向治疗已经改善了NSCLC患者的临床结局。回顾性研究提示TKIs药物治疗EGFRm-NSCLC-LM有效，中位OS可达19.2个月；并且无论在诊断LM前或诊断后接受TKIs治疗的患者较未接受者，均能延长中位OS（10.9个月vs 2.3个月，P<0.001）。
不同的TKIs疗效有差异。由于厄洛替尼的血脑屏障通过率高，在CSF中可达到有效抗肿瘤浓度，因此厄洛替尼组CSF细胞学转阴率高，OS较吉非替尼组延长。
另外，具有更好的血脑屏障穿透力的是三代EGFR-TKI奥希替尼，对T790M突变阳性的软脑膜转移患者奥希替尼的疗效非常好。
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▲ EGFR突变或ALK阳性非小细胞肺癌患者脑膜转移的诊断和治疗建议
5.免疫治疗
免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂大大改变了非小细胞肺癌的治疗。然而，PD-1/PD-L1抗体（例如，nivolumab和pembrolizumab）不能轻易穿透血脑，因为它们的分子量很高（> 140000 Da），并通过全身激活免疫细胞而起作用。关于PD-1/ PD-L1抑制脑膜转移的数据还很少，需要更多临床试验数据的支持。
本文来源：医脉通
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