抗PD-1/PD-L1免疫治疗生物标志物的筛选；免疫治疗不良事件的十问十答
一、抗PD-1/PD-L1免疫治疗：生物标志物筛选广义上，精准医学被定义为“基于个体基因、环境、生活方式的差异进行疾病治疗和预防的新兴方法。”在过去的5年中，抗PD-1/PD-L1免疫检查点抗体在癌症治疗中取得了令人瞩目的成就。然而，相当比例的癌症患者对PD-1/PD-L1无反应，并且其昂贵的价格限制了其应用范围。这些局限性给临床肿瘤学家研发适于个体患者更安全、更便宜以及更加有效的PD-1/PD-L1免疫疗法带来了挑战。
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PD-L1和PD-L2表达
各种临床试验证明，肿瘤细胞增加和TIL表达PD-L1的患者应用抗PD-1/PD-L1抑制剂后表现出反应率增加的趋势。然而，通过IHC检测的PD-L1阴性表达并不意味着毫无反应。许多PD-L1阴性的患者也获益于PD-1/PD-L1抑制剂治疗。因此，将PD-L1视为唯一预测性生物标志物的PD-1/PD-L1抑制剂可能是有问题的。
首先，肿瘤细胞中PD-L1的表达在疾病的不同阶段发生动态变化，这说明检测结果可能受活检时间的影响。其次，相同肿瘤和肿瘤部位之间PD-L1表达可能存在相当大的异质性，因此需要考虑多区域采样。第三，免疫细胞和肿瘤细胞可能不会同时表达PD-L1。此外，不同的研究已经界定了PD-L1阳性临界值，因此患病率可能改变。
最后，不同研究人员可能会应用不同的抗体和试验技术，从而影响检测结果。
以上不确定性进一步激发了科学家寻找免疫治疗反应替代生物标志物的兴趣。
肿瘤突变负荷
肿瘤突变负荷（TMB）可定量估计肿瘤基因组编码区的突变总数。携带体细胞突变的肿瘤细胞可能会产生新抗原，而T细胞识别新抗原可能对检查点抑制剂的免疫活性至关重要。Alexandrov等人研究了各种肿瘤类型的突变数目，发现肺癌、黑色素瘤和高突变负荷膀胱癌具有很高的检查点抑制剂应答率。
最近，一项研究通过基因组测序，探究了TMB与不用实体瘤患者免疫治疗反应之间的关系。该研究表明，忽略肿瘤原发部位，肿瘤中较高的TMB与更高的免疫治疗应答率有关。TMB是经PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者的信息生物标志物。然而，目前仍需要探索每一个瘤种TMB的最佳检测方法和临界值。
此外，PD-L1表达是免疫应答相对成熟的预测指标。
MSI/MMR状态
MSI/MMR状态依靠聚合酶链式反应（PCR）或IHC检测特定微卫星灶确定。已有研究证明，dMMR结直肠癌对抗PD-1抗体敏感。此外，dMMR非结直肠癌患者的反应类似于dMMR结直肠癌患者。Le等人探究了12种晚期dMMR瘤种患者应用PD-1阻断剂的功效。结果表明，忽略肿瘤原发部位，dMMR状态对所有瘤种患者抗PD-1治疗具有预测意义。
新抗原，新抗原瘤内异质性和MHC抗原
一般地，新抗原由体细胞突变基因或病毒基因建立，并由肿瘤细胞表面的MHC呈递，具有诱导特异性抗肿瘤免疫的潜力。新一代测序技术显示，肿瘤组织中的许多新抗原可以作为免疫治疗的靶点。
其他潜在的生物标志物和联合生物标志物
替代生物标志物，如肿瘤病因，是否存在TIL，TIL效应物成分，循环细胞因子水平，中性粒细胞与淋巴细胞比率，以及基线和治疗中免疫效应物组成，可能与抗肿瘤活性相关，能够预测免疫治疗反应。Charoentong等人揭示了泛癌免疫基因组分析中基因型-免疫表型的关系，并且研发了一种用于定量评分的方案，即免疫表型评分系统，这样就可以预测PD-1阻断剂的反应。
将结合两种或更多种抓取肿瘤微环境免疫状态方法的策略作为抗PD-1或抗PD-L1单剂应答的复合预测性生物标志物可能更有效。即使在TIL浓度很低的情况下也可以在肿瘤中检测到高表达水平的PD-L1。另外，具有高TIL计数的肿瘤可能不表达PD-L1。以上这两种情况下，抗PD-1/PD-L1治疗的临床活性可能较低，但是如果单独将PD-L1表达或TIL浓度作为生物标志物，可能会出现不准确的高预测性。
一项I/II期试验纳入了174例接受nivolumab治疗、可评估PD-L1表达的晚期HCC患者，其中140名患者中，19%的患者PD-L1＜1, 34名患者中，26%的患者PD-L1≥1%。依据PD-L1的表达，组间OS率无显著差异。出现这种结果的一种可能原因是，该试验只考虑了PD-L1表达，而忽略了浸润性TIL的数量。
如果只考虑PD-L1过表达，而忽略细胞毒性T细胞浸润，那么免疫检查点抑制剂自然对“冷肿瘤”无效。CD8蛋白和PD-L1表达组合可能能够预测将会对nivolumab产生应答的患者。
因此，生物标志物组合是临床试验潜在的研究方向。
二、免疫治疗不良事件十问十答
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免疫疗法是通过增强患者的免疫系统以对抗疾病，近些年逐步应用到肿瘤治疗领域，并已经成为多种癌症治疗的新选择。在众多癌症免疫治疗策略中，免疫检查点阻断疗法表现尤为突出，其原理是通过阻断免疫的内在下调子如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死1（PD-1）或其配体（程序性细胞死亡配体1，PD-L1）来增加抗肿瘤免疫力。目前已获FDA批准的免疫检查点抑制剂药物见表1。
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▲ 表1 FDA批准的免疫检查点抑制剂药物
免疫检查点阻断在增加免疫系统的活性的同时会出现炎症性的副作用，即所谓的“免疫相关不良事件（AE）”。虽然任何器官系统都可能受到影响，但免疫相关不良事件最常涉及胃肠道，内分泌腺，皮肤和肝脏。有时也会偶尔涉及中枢神经系统、心血管系统、肺部系统、肉骨骼系统和血液系统（图1）。免疫相关不良事件的处理需要多学科共同协作。
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▲ 图1 可能受免疫相关不良事件影响的器官
目前，尚无前瞻性临床试验能够在设计阶段就能够定义免疫相关不良事件的有效处理原则，因此，处理临床实践中出现的不良事件也是“百花齐放”。正因如此，一些专业组织和专家也正在积极努力，力求形成处理免疫相关不良事件的共识。本文着重讨论在接受免疫治疗过程中遇到不良事件的10个最常见问题和相应策略，总结见表2。
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▲ 表2 免疫检查点阻滞治疗患者相关不良事件管理的十问和十答
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