【奇迹早知道】有原发耐药和EGFR敏感突变患者的治疗策略；9291治疗肺癌脑转移的疗效
一、NSCLC患者EGFR原发性耐药和敏感突变共存：第一代或第三代TKIs？● NSCLC原发性敏感和耐药突变患者的认识很少；
● 复合突变占整个EGFR突变谱的1％；
● 复合突变患者即使存在敏感突变，第一代TKI也是无效的；
● 复合突变患者应该优先考虑使用Osimertinib，因为可使患者获得极大的生成获益。
有时通过常规分子检测在单个肿瘤样品中我们可以检测到原发性20 T790M/插入加敏感突变，虽然有学者认为对于这部分患者应选择第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），但是这些患者的最佳临床治疗策略尚不清楚。为了进一步明确这部分患者的最佳治疗策略，来自中国上海的韩宝惠教授等开展了一项研究，研究结果发表在近期的Lung Cancer杂志上。
该研究收集2011年1月至2017年1月间，基因检测提示表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者。对于携带原发性20 T790M/插入加敏感性突变患者，回顾性分析第一代或第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的有效性。
该研究共筛查了16,842例患者，明确了5900例EGFR突变阳性患者。61例患者同时存在20 T790M/插入加敏感突变（所有EGFR突变患者中的1％，95％CI，0.8％-1.3％）。其中，31例符合纳入条件的患者进行生存分析。
15例接受奥希替尼（osimertinib）治疗的患者中位无进展生存期（PFS）为18.0个月（95％CI，15.1-20.9个月），远高于16例接受一代TKI治疗的患者（1.2个月，95 ％CI，0.9-1.6，P <0.001）。生存期（OS）也观察到类似的结果，一代TKI组为17.3个月（95％CI，9.3-25.4个月），奥希替尼（osimertinib）组为25.1个月（95％CI，无法计算）（p=0.02）。
该研究认为，对于通过常规临床方法检测到同时具有原发性耐药和敏感突变的患者，即使存在敏感性突变，第一代TKI也是无效的。然而，奥希替尼（osimertinib）却能显示出巨大的生存获益。因此，在整个临床管理过程中应予以考虑，对于这部分患者应建议患者应有奥希替尼。
本文来源： CardiothoracicSurgery
原文信息：Coexistence of sensitive and resistant epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in pretreatment non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: First or third generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs)?
二、治疗肺癌脑转移，谁敢与奥希替尼比肩？
中枢神经系统（CNS）是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）发生转移的主要部位之一，十分常见，确诊时大概有10%的患者已经发生CNS转移，治疗过程中有40%~50%的患者发生CNS转移。随着医疗条件的不断改善，NSCLC患者寿命的不断延长，发生CNS转移的概率也在增大。
近年来，多项研究表明，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）例如吉非替尼、厄洛替尼在NSCLC中枢神经系统转移患者的治疗中有良好的效果。
根据一项新的研究，EGFR-TKIs osimertinib在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中枢神经系统（CNS）转移患者中表现出良好的疗效和可控的毒性。
Osimertinib的研究数据已显示对EGFR阳性的晚期NSCLC和中枢神经系统转移患者有效。为了进一步评估osimertinib的活性，研究人员分析了两项II期研究（AURA和AURA2试验）的汇总数据，研究结果发表在“Annals of Oncology”。
▊ 主要方法
T790M阳性晚期非小细胞肺癌患者接受既往的EGFR-TKIs治疗后，每天一次（n = 411）接受80mg的osimertinib治疗。符合入组条件的为稳定，无症状的中枢神经系统转移患者，允许接受过CNS治疗。根据独立评审委员会/盲化独立中心评审（BICR）,对基线脑扫描≥1可测量的CNS病灶（RECIST 1.1）的患者被纳入可评估的中枢神经系统反应集（cEFR）。该CNS分析的主要终点是BICR的CNS客观缓解率（ORR），次要终点包括中枢神经系统反应时间（DoR），疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。
▊ 主要结果
在基线脑扫描的128例中枢神经系统转移的患者中，50例被纳入了cEFR。确定的CNS ORR和DCR分别为54％（27/50; 95％可信区间 39,68）和92％（46/50; 95％CI 81,98）。
无论之前是否对大脑进行过放疗，均观察到中枢神经系统反应。
未达到CNS DoR（22％成熟）的中位数（范围：1-15个月）；发病3个月后，100％的患者保持应答，在6个月时，仍有80％的患者保持应答，在9个月时，估计有75％（95％CI 53,88）的患者保持应答状态，（见图1）。
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▲ 图1 中枢神经系统反应持续时间
中枢神经系统PFS中位随访时间为11个月;中位CNS PFS未达到（95％CI 7，不可计算）。6个月时有72％的患者无进展生存;在12个月时，56％无进展生存。50名患者中有19名发生了进展事件，12名患者（63％）有中枢神经系统进展，另有7名（37％）在中枢神经系统疾病的情况下死亡，（见图2）。
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▲ 图2 无进展生存期
在cEFR中观察到的安全性特征与总患者人群一致。所有患者至少有一次不良事件发生，可能由研究药物引起的3级或更严重事件发生率为12％。
▊ 结论
Osimertinib对NSCLC中枢神经系统转移具有临床意义的疗效，具有较高的DCR，令人鼓舞的ORR，并且安全性与先前报道的一致。
研究作者加拿大渥太华医院癌症中心的Glenwood Goss博士总结说：“Osimertinib为T790M阳性NSCLC和CNS转移的患者提供了额外的治疗方案。”
参考文献：
CNS response to osimertinib in patients with T790M-positive advanced NSCLC: pooled data from two Phase II trials.Annals of Oncology.2017.
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