恒瑞PD-1招募6｜晚期非小细胞肺癌的II期临床研究
1、试验药物简介
抗PD-1抗体(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。本试验药物是恒瑞研发的SHR-1210。
本试验的适应症是非小细胞肺癌。
2.试验目的
第一阶段主要研究目的:评价PD-1抗体联合阿帕替尼治疗晚期 NSCLC 患者的耐受性和安全性
第一阶段次要目的:
1.评价PD-1抗体联合阿帕替尼在晚期 NSCLC患者中药代动力学特性
2.初步评价PD-1抗体联合阿帕替尼治疗晚期NSCLC患者的有效性
第二阶段研究目的:观察和评价PD-1抗体联合阿帕替尼对一线化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。
3.试验设计
试验分类： 安全性和有效性
试验分期： II期
设计类型：析因设计
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
试验人数： 118例
4.入选标准
1 年龄 18-70 岁，男女均可;
2 经病理学确诊的晚期(IIIB, IV期)非小细胞肺癌，至少具有 1个符合 RECIST v1.1 标准的可测量病灶;
3 能够配合提供前期肿瘤样本或同意配合活检(第二阶段);
4 第一阶段:既往经过二线及以上化疗(既往化疗方案中至少有一个为含铂类双药化疗方案)，治疗失败或出现复发的患者。EGFR 突变及 ALK 基因异常患者须经过 EGFR 抑制剂及 ALK 抑制剂治疗失败。第二阶段:既往经过含铂类双药化疗，既往化疗方案数不超过 1个(a. 因药物毒性原因替换铂类药物计为一个方案;b.术后辅助化疗，自治疗结束至复发>6个月不计入既往化疗方案数)，治疗失败或出现复发的患者;
5 ECOG 评分:0~1;
6 预期生存期≥12 周;
7 重要器官的功能符合下列要求(不包括在筛选期间使用任何血液成分及细胞生长因子): 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L;血小板≥100×109/L;血红蛋白≥9g/dL;血清白蛋白≥3g/dL;促甲状腺激素(TSH) ≤ULN(如异常应同时考察 T3、T4 水平，如 T3、T4 水平正常，可以入组);胆红素≤ULN;ALT 和 AST ≤1.5倍 ULN;AKP ≤ 2.5倍ULN;血清肌酐≤1.5倍 ULN 或肌酐清除率≥60mL/min(应用标准的Cockcroft -Gault公式)
8 非手术绝育或育龄期女性患者，需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后 3个月内采用一种经医学认可的避孕措施(如宫内节育器，避孕药或避孕套);非手术绝育的育龄期女性患者在研究入组前的 72h 天内血清或尿 HCG 检查必须为阴性;而且必须为非哺乳期;对于男性，应为手术绝育，或同意在试验期间和末次给予试验药物后 3个月内采用适当的方法避孕;
9 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。
5. 排除标准
1 受试者存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史(如以下，但不局限于:自身免疫性肝炎、间质性肺炎，葡萄膜炎，肠炎，肝炎，垂体炎，血管炎，肾炎，甲状腺功能亢进，甲状腺功能降低;受试者患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的可纳入;受试者需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘则不能纳入);
2 受试者正在使用免疫抑制剂、或全身、或可吸收的局部激素治疗以达到免疫抑制目的(剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素)，并在入组前 2 周内仍在继续使用的;
3 对其他单克隆抗体发生过重度过敏反应;
4 已经证实的 EGFR 突变检测阳性及 ALK 融合基因阳性(第二阶段);
5 受试者有临床症状的中枢神经系统转移(如脑水肿、需要激素干预，或脑转移进展)。既往接受过脑或脑膜转移治疗，如临床稳定(MRI) 已维持至少 2个月，并且已经停止全身性激素治疗(剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素)大于 2 周的患者可以纳入;
6 中央型鳞癌;
7 影像学(CT 或 MRI)显示肿瘤侵犯大血管或与血管分界不清;
8 影像学(CT 或 MRI)显示存在明显肺部空洞性或坏死性肿瘤; 边缘型腺癌伴有空洞者与主要研究者讨论后可以考虑入组。
9 患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制(收缩压≥140 mmHg 或者舒张压≥90 mmHg);
10 有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如:(1)NYHA2 级以上心力衰竭(2)不稳定型心绞痛(3)1 年内发生过心肌梗死(4)有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预;
11 凝血功能异常(PT>16s、APTT>43s、TT>21s、Fbg<2g/L)，具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗;
12 尿常规提示尿蛋白≥ ++，或证实 24 小时尿蛋白量≥1.0 g ;
13 先前接受放疗、化疗、激素治疗、手术或分子靶向治疗，在治疗完成后(末次用药)，研究用药前不足 4 周的受试者(或 5个药物半衰期，择其时间长者计算);先前治疗引起的不良事件(脱发除外)未恢复至≤CTCAE 1 度的患者;
14 有临床症状的腹水或胸腔积液，需要治疗性的穿刺或引流;
15 随机前 2个月内存在明显的咳鲜血、或日咯血量达半茶勺(2.5ml)或以上者;
16 随机前3个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡、基线期大便潜血++及以上，或患有脉管炎等;
17 随机前 6个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞)、深静脉血栓及肺栓塞等;
18 已知存在的遗传性或.获得性出血及血栓倾向(如血友病人，凝血机能障碍，血小板减少，脾功能亢进等);
19 受试者有活动性感染或在筛选期间、首次给药前发生原因不明发热>38.5 度;
20 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等的客观证据的患者;
21 受试者先天或后天免疫功能缺陷(如 HIV 感染者)，或活动性肝炎(乙肝参考:HBsAg 阳性、HBV DNA≥2000 IU/ml 或拷贝数≥104/ml;丙肝参考:HCV 抗体阳性;
22 首次用药前 4 周内使用过其它药物临床试验研究药物者
23 受试者既往或同时患有其它恶性肿瘤(已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外);
24 受试者在研究期间可能会接受其他全身抗肿瘤治疗;
25 已发生骨转移的患者，在参加该研究前的 4 周内接受过的姑息性放疗区域>5%骨髓区域;
26 受试者既往曾接受过其他PD-1抗体治疗或其他针对PD-1/PD-L1的免疫治疗;
27 研究用药前不足 4 周内或可能于研究期间接种活疫苗;
28 经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素，如，其他的严重疾病(含精神疾病)需要合并治疗，有严重的实验室检查异常，伴有家庭或社会等因素，会影响到受试者的安全，或资料及样品的收集。
6.医院和研究者信息
姓名 周彩存；医学博士 职称 主任医师
邮政地址 上海市杨浦区政民路507号上海市肺科医院肿瘤内科 邮编 200433
单位名称 上海市肺科医院
本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”.
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