小细胞肺癌现在国际上有什么比较有效的消息吗？
不知道现在对这个国际上有没有什么比较有效的药物或者疫苗一类的2016年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2016）正在芝加哥召开，周六刚好看到一篇关于小细胞肺癌的研究报告，直接贴在回复里啊，一会我再把其他几篇关于肺癌的发在坛子里。
ASCO：两种免疫疗法药物的组合或可有效治疗小细胞肺癌
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小细胞肺癌（SCLC）在所有类型的肺癌中大约占到了14%的比例，很多小细胞肺癌患者往往会对初期化疗产生反应，但最终癌症都会复发并且发展成为没有有效疗法可以治疗的进行性癌症；在2016年的美国临床肿瘤学会年会上，来自摩非特癌症研究中心(Moffitt Cancer Center)的研究人员通过研究表示，利用免疫疗法药物纳武单抗（Nivolumab）和易普利姆玛（Ipilimumab）的组合或可作为一种有效的疗法，来治疗初期治疗失败的小细胞肺癌患者，相关研究发表于The Lancet Oncology杂志上。 在癌症疗法开发的新时代出现了很多通过刺激机体免疫系统来靶向作用癌细胞的新型制剂，药物纳武单抗可以阻断T细胞的PD-1分子的活性，同时该药物还被批准作为恶性非小细胞肺癌肺癌、黑色素瘤及肾细胞癌的治疗药物；而药物易普利姆玛则可以靶向作用T细胞的CTLA-4分子，同时其也是治疗恶性黑色素瘤的药物。
有研究表明，相比单一药物治疗而言，药物纳武单抗和易普利姆玛组合可以有效改善机体的抗肿瘤活性，近日美国FDA也批准了这两种药物的组合可以治疗恶性黑色素瘤。基于这两药物在治疗黑色素瘤上的效果，研究人员表示，这种组合疗法是否还可以治疗其它癌症呢？随后研究人员招募了216名小细胞肺癌肺癌患者，这些患者进行初期标准化疗后病情发生了恶化，研究人员评估了这种药物组合治疗这些患者的效果及安全性。
结果表明，相比很多其它药物制剂而言，纳武单抗和易普利姆玛组合可以有效治疗小细胞肺癌患者，延长患者的生存期；在仅用纳武单抗药物治疗的患者中有10%的患者产生了反应，而两种药物组合进行治疗则会使将近20%的患者产生反应，同时16名进行组合疗法的患者可以将治疗的效应维持长达6个月。
研究者指出，小细胞肺癌患者对这种组合疗法的耐受性较好，利用纳武单抗和组合疗法治疗的患者中，有13%至30%的患者机体都出现了高程度的毒性表现，最常见的毒性表现为胰酶活性的改变，腹泻、呼吸困难以及肺部组织炎症。
最后研究者Scott J. Antonia博士指出，这项研究首次揭示了药物纳武单抗、及纳武单抗和易普利姆玛结合后治疗小细胞肺癌患者的效果；基于当前可喜的成果，目前我们正在进行3期临床试验来评估上述疗法治疗非小细胞肺癌的治疗效果。 我一篇美国fox chase 癌症中心专家关于小细胞肺癌的PPT，其实都差不多 Rova-T让SCLC精准治疗曙光初现----------如果报道属实，真正的重大突破！
美国时间6月5日，大会“非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）及其他胸部肿瘤”专题中，一项报告显示，Delta 样蛋白3（DLL3）抗体药物偶联物（ADC）rovalpituzumab tesirine在治疗复发或难治性小细胞肺癌（SCLC）患者中，展现出了令人鼓舞的单药抗肿瘤疗效，且毒性可耐受（摘要LBA8505）。
《中国医学论坛报》特邀吉林省肿瘤医院程颖教授对此研究进行点评。
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程颖教授
2015年WHO肺癌病理新分类根据细胞起源将SCLC、大细胞神经内分泌癌和类癌统一归类为肺神经内分泌肿瘤，而NOTCH信号和ASCL-1与神经内分泌分化密切相关。SCLC全基因组测序分析也发现有25%的患者存在NOTCH家族基因异常。
Notch信号主要包括4个受体（Notch1-4)和5个配体（Jagged 1, Jagged 2和DLL1,DLL3,DLL4）、DNA 结合蛋白及Notch 的调节分子等。其中,配体DLL3是Notch信号的抑制因子，可直接影响Notch下游的靶基因ASCL，有助于神经内分泌肿瘤的发生。免疫组化显示大约有80%的SCLC肿瘤组织和肿瘤细胞表面存在DLL3表达，因此DLL3有可能是SCLC治疗理想的靶点。
Rovalpituzumabtesirine (Rova-T，SC16LD6.5)是一种抗体偶联药物（ADC），由人源化的DLL3单克隆抗体偶联DNA损伤剂pyrrolobenzodiazepine二聚体毒素组成，利用表达在肿瘤细胞表面的DLL3识别肿瘤细胞并将细胞毒性药物输送到肿瘤细胞内，达到定向杀死肿瘤细胞的作用。
临床前研究发现，在SCLC病人衍生的鼠移植瘤模型中(PDX)给予Rova-T治疗可获得持久的疗效,持续144天无复发,而接受标准化疗的PDX,18天内即复发。此外，还发现Rova-T治疗SCLC PDX的疗效和作用持续时间与DLL3表达相关，与该病人对标准治疗的敏感性和肿瘤分期无关。
2015年世界肺癌大会（WCLC）会议上首次报道了Rova-T治疗复发SCLC的剂量爬坡Ⅰ期研究的初步结果。研究纳入一线系统治疗后进展的73例SCLC患者（2/3为广泛期，1/3为局限期），共获得50例患者的组织标本并检测了DLL3的表达水平。研究确定的有效剂量为0.2~0.4 mg/Kg，该剂量组60例可评价患者的客观反应率（ORR）为20%，临床获益率(CBR)为70%。DLL3+可评价患者28例，ORR:39%，CBR：75%，Rova-T二线治疗DLL3+患者的ORR: 40%，CBR:73%；三线治疗的ORR:38%，CBR:77%；0.3 mg/kg q6w有7例患者获得客观缓解，且缓解持续达182天，中位总生存（OS）期：227天。
由于对于复发及耐药SCLC取得了很好的疗效，该研究结果得到了肿瘤界的广泛关注，其最新结果被选为突破性研究在2016年ASCO年会上进行报道。
更新的结果显示，60例可评价病人的ORR为18%，CBR为68%，中位OS为4.6个月，1年OS为18%。在DLL3+≥ 50%(DLL3hi，意向伴随诊断的临界值)的26例患者中，10例（39%）获得缓解，中位OS为5.8个月，1年生存率为32%，89%的患者有临床获益（至少SD）。12例三线治疗的DLL3hi患者ORR为50%，CBR为92%。在所有的SCLC患者中，最常见的3级以上的药物相关性不良事件包括浆膜腔积液(11%), 血小板减少(12%)和皮肤反应(8%)。
与NSCLC相比，SCLC由于发病机制和驱动基因不明确，一直未能发现有效的靶向药物，治疗手段仍以化疗和放疗为主。近几年，ADC逐渐进入了人们的视野，它将抗体与细胞毒性药物连接起来，不但能特异性识别肿瘤细胞的表面抗原，而且可利用自身携带的高效小分子药物毒素杀灭肿瘤靶细胞。通过这种组合方式，ADC既可以克服单克隆抗体单独给药时临床疗效的局限性，又可以充分利用抗体靶向性来降低化疗药物的毒性，是非常具有前景的药物。
目前已经有30余种ADC正在处于恶性肿瘤的各个临床研究阶段，其中有两种药物已经得到美国食品与药物管理局（FDA）的批准：Adcetris治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤、T-DM1治疗Her2阳性的乳腺癌。Notch配体DLL3抗体偶联药Rova-T只抑制DLL3，而对DLL1和DLL4无作用。
由于SCLC具有高侵袭性、异质性和易耐药性，提示其可能含有较多的肿瘤干细胞（CSCs），而Notch通路与肿瘤干细胞的自我更新密切相关，因此Notch也被认为是SCLC可能的潜在靶点，而SCLC细胞表面高表达DLL3， 提示ADCs药物Rova-T有可能成为SCLC的有效治疗药物。
在这项研究中，证实了Rova-T治疗SCLC具有显著而持久的疗效，尤其是对于DLL3高表达的患者，ORR达39%，疾病控制率（DCR）达89%，中位OS期为5.8个月，1年生存率为32%。
值得关注的是，Rova-T三线治疗DLL3高表达患者ORR为50%，CBR可高达92%，均显著高于传统化疗药物的疗效，这对于目前没有标准三线治疗推荐的SCLC来说实属不易，未来Rova-T或许有望成为SCLC三线治疗的标准治疗选择，但由于样本量有限，仍需进一步验证。
目前，Rova-T针对DLL3表达的SCLC三线治疗的Ⅱ期研究(TRINITY)正在进行中。此外，在取得良好疗效的同时，我们也看到了Rova-T毒性低且易处理，与传统化疗方案比较，ADCs这种药物安全性和耐受性的优势对于治疗复发/难治且体能状态较差的SCLC患者来说具有更好的临床可行性。
以上这些令人鼓舞的结果对于几十年治疗进展不见起色的SCLC研究来说无疑是一剂有效的“强心剂”，Rova-T不但是首个治疗SCLC有效的靶向药物，DLL3也可能成为SCLC的第一个预测生物标志物，这对SCLC的精准治疗进程具有重要的意义。
未来即将开展Rova-T一线治疗SCLC的临床研究，此外治疗其他的神经内分泌肿瘤的研究也正在进行中，Rova-T能否乘胜追击取得更好的结果，让我们拭目以待。
值得一提的是，虽然ADC有独特的优势，但ADC与我们传统意义上化疗药物和针对于驱动基因的靶向治疗药物都有本质上的区别，无论从药物研发、设计、合成技术都具有更大的挑战，如何选择合适的靶点、特异性的抗体、偶联子及细胞毒性药物的选择都需要不断的探索和尝试，目前最常偶联的细胞毒性药物主要以抗微管类药物和DNA损伤剂为主，其他的细胞毒类药物是否会有更好的疗效，以及如何避免与抗体之间的相互影响等问题都需要深层次的研究。
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《中国医学论坛报》编辑：叶译楚
大为父小细胞 发表于 2016-6-8 08:15
美国时间6月5日，大会“非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）及其他胸部肿瘤”专题中，一项报告显 ...
每天都来看几遍，以增强信心！谢谢了！ 转载一则消息：
小细胞肺癌（SCLC） 约占肺癌的10-15%，中位生存率小于一年，是最难治疗的肺癌类型。除了传统治疗手段，还没有获批的有效靶向疗法。前一阵热传的肿瘤干细胞蛋白DLL-3 的抗体偶联物 （ADC）Rova-T 在DLL高表达的SCLC 中有44% 的总应答率，为长期低迷的抗体ADC注入一剂强心剂。但是，离Abbvie高价收购Stemcentrx不到两个月，在2016年ASCO 上揭示的Rova-T的最新数据却令人有些失望，总应答率只有18%，中位OS仅为5.8个月，只比标准化疗多一个月，在DLL-3高表达的患者中，初步应答率39%，进一步的疗效有待继续观察 （2016， ASCO, Charles M. Rudin, MSK）。Abbvie 投巨资收购Stemcentrx 的Rova-T 看来是又买贵了。BMS 的PD-1抗体的效果也不是最理想，Opdivo 初步应答率为10%，与Yervoy合用有20% （2016，ASCO #100）。看来，SCLC治疗的突破还是任重道远。 :'(希望又破灭了
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