2月10日，国际肿瘤学顶尖学术期刊CancerCell在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所/国家蛋白质科学中心?上海(筹)周兆才研究组与张雷研究组、季红斌研究组的合作研究论文“APeptideMimickingVGLL4FunctionActsasaYAPAntagonist
TherapyagainstGastricCancer”。在该项工作中，研究人员发现了原癌蛋白质YAP的一个天然拮抗剂蛋白—VGLL4，并在蛋白质晶体结构解析的基础上发展出一个针对YAP的多肽类抑制剂，为以胃癌为代表的肿瘤治疗提供了新的策略和途径。
胃癌是全世界范围内死亡率仅次于肺癌的恶性肿瘤。目前国际上，针对胃癌的有效治疗非常有限。Hippo信号通路近年来作为一个重要的抑癌通路，在肿瘤发生，发展以及肿瘤治疗方面获得越来越多的关注。作为Hippo通路最下游的效应分子，YAP与TEADs结合形成“杂合”转录因子，从而调控一系列与生长相关的靶基因。众多临床分析发现，YAP在多种恶性肿瘤中表达明显上调。相对于针对Hippo信号通路上游的调节子，靶向YAP的抑制剂可能会更有效和直接地纠正失调的Hippo信号通路，从而达到肿瘤治疗目的。
在该项研究中，焦石，王慧珍，史竹兵等人通过对胃癌病人样本的分析发现，VGLL4在胃癌组织中呈现明显下调趋势，且与肿瘤的发展及恶化程度明显负相关。进一步研究显示VGLL4通过位于它C端的TDU结构域和YAP竞争性结合TEAD4，从而抑制YAP的活性。更重要的是VGLL4单独的TDU结构域可以发挥和其全长相似的抑制YAP的活性。研究人员随后解析了VGLL4与TEAD4形成复合物的三维结构，发现VGLL4和YAP在TEAD4上具有不同的关键性结合位点。在这些发现的基础上，研究人员设计并发展了针对YAP的一个多肽类抑制剂，随后采用多种技术手段并利用多个小鼠动物模型确认该多肽类抑制剂可以有效地抑制胃癌细胞以及肿瘤生长。在进一步药理及毒理评估过程中，研究人员发现，癌细胞对于该多肽类药物的敏感性与癌细胞本身的YAP/VGLL4比率成正相关。该项研究不仅为胃癌的治疗提供了一个新的选择方案，可能也为其它具备YAP/VGLL4比率失调特征的恶性肿瘤提供了一个新的个性化治疗策略。相关研究成果已申请专利。
该项工作得到了生化与细胞所赵允研究员、李林研究员以及周金秋研究员的大力帮助，并得到了中国科学院、国家科技部、国家自然科学基金委以及上海市科委的经费支持。（生化与细胞所图中所示为Hippo信号通路中的转录因子YAP在癌细胞里处于过度激活状态（火焰表示YAP活性过高造成生长失控）。模拟VGLL4功能的多肽类YAP抑制剂（绿色小石块表示治疗性干预）可以压制YAP诱导的癌细胞生长。该多肽类YAP抑制剂靶向YAP/VGLL4比率失调的癌细胞，补偿其Hippo信号转导。（生物谷Bioon.com） 新研究显示：将阿司匹林固定到顺铂（cisplatin）上能在顺铂耐药细胞里产生一种战胜药物耐药性的疗法。该研究成果发表于《Chemical Communications 》。
顺铂，跟其他化疗药物一样，是一种用来治疗各类型癌症的抗癌药物，包括睾丸癌、卵巢癌、肺癌和膀胱癌。然而，临床上顺铂的使用受不断发展的耐药性限制，顺铂也因此被称为“癌症中的青霉素”。顺铂的耐药性机制已经非常明确，但目前仍然无有效的方法来攻克或扭转它。
现在，中国科技大学刘扬中及其团队已经制作并试验出一种癌症对抗分子，有望解决顺铂耐药性问题。Asplatin是顺铂和阿司匹林的融合物，产生于氧铂和乙酰水杨酸酐的亲核取代反应。这个反应较简单而且原材料相对便宜。
该团队将此药物试验于人类乳房、肺、宫颈癌细胞，顺铂耐药细胞和实验鼠。“阿司匹林-顺铂显示出对癌症细胞明显的毒性作用，且其有效性高于顺铂近10倍。此外，Asplatin几乎能全面抵抗顺铂耐药细胞的药物抗体。”刘说。在细胞的摄入量上，Asplatin能被抗坏血酸（维生素C）减少，目前抗坏血酸在细胞质中的浓度高于细胞外。减少Asplatin能激活此前体药物并在细胞中产生顺铂和阿司匹林。
一般认为顺铂耐药性能从不同的细胞适应性中产生，包括减少药物摄入，药物失活，DNA损伤容限和增加DNA损伤修复等。阿司匹林与顺铂的捆绑改变了细胞对铂和阿司匹林的摄入路径。刘的实验结果预示着细胞的摄入量和该合成物的积累远比顺铂要高，被观察到的DNA铂化，Asplatin高于顺铂——Asplatin最终如何绕开耐药性问题的可能解释。另外一个理论认为顺铂和阿司匹林的持续分解改变了细胞对铂诱发DNA损伤的反应。刘的团队正在做进一步研究试图探明从Asplatin中分解出来的阿司匹林是如何调节细胞对铂药物的反应的。
“这项研究显示了用铂类前体药物与具有生物活性的轴向配体——这个例子中是阿司匹林，来增强体内顺铂的效果的优势。它应该在恰当的药物传送系统配合下得到进一步研究并有望带来癌症治疗的进一步突破。”以色列耶路撒冷希伯莱大学的一位医药和生物无机化学家Dan Gibson说到。
Zhe-Sheng Chen，一位在美国纽约的圣约翰大学做研究，同样也在寻求能对抗癌症药物耐药性问题治疗方案的学者说这项实验非常伟大，结果也十分显著。然而，他补充道，因为刘的团队只试验了一种，Asplatin是否能在其他顺铂耐药细胞株上其作用仍需进一步研究来确认。（生物谷Bioon.com） 好消息，科技在进步，大家共同努力。 JCB：新研究洞察癌细胞如何在身体内移动
作者：xiaoyao来源：生物谷2014-7-8 9:35:00
关键词： 癌细胞 扩散 LPA
2014年7月8日讯 /生物谷BIOON/--洞察细胞如何在身体内移动，可能导致创新技术来阻止癌细胞的扩散、抑制继发性肿瘤。近日，科学家发现，细胞可以转变成一种侵入性、液体状的状态，以随时在身体的狭窄通道（血管样通道）内移动。这种转化是由溶血磷脂酸（LPA）化学信号触发的，阻断该信号可以阻止癌细胞扩散。
大多数癌症死亡不是由于原发肿瘤，而是由于癌细胞转移到重要器官，如肺或脑部。发表在Journal of Cell Biology杂志上的新研究中，研究人员用胚胎干细胞来研究细胞群体在发育过程中如何用类似于癌细胞向周围扩散的方式来移动。
研究发现溶血磷脂酸（LPA）分子将细胞从固体状样细胞状态变化为液体状状态，使细胞在体内正常组织之间能移动。科学家们关闭LPA信号，能停止细胞在血管样通道内移动。
目前，研究已经找到了一种方法通过阻断LPA信号，停止胚胎细胞的运动，而这一类似机制或许能在癌细胞侵袭过程中发挥抑制作用。（生物谷Bioon.com）
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