非小细胞肺癌耐药研究获突破
非小细胞肺癌耐药研究获突破近日，记者在中科院广州生物医药与健康研究院获悉，该院科学家在克服非小细胞肺癌耐药研究方面获得新突破。相关结果在美国《药物化学杂志》和德国《应用化学》上在线发表。
肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病，非小细胞肺癌则占所有类型肺癌的85%以上。目前，表皮生长因子（EGFR）受体抑制剂易瑞沙（吉非替尼）和特罗凯（埃罗替尼）等已在临床治疗非小细胞肺癌中获得巨大成功，但其耐药问题也日益突出。第二代EGFR非可逆抑制剂卡奈替尼、阿法替尼、来那替尼、培利替尼等已进入临床试验，但这些分子对EGFRT790M突变体的选择性差，造成药物临床耐受剂量较低，在其最大耐受剂量下，药物无法在体内达到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。
目前，开发具有高特异性的EGFRT790M突变体抑制剂，已成为解决吉非替尼等药物临床耐药的一个重要策略，但该研究却进展缓慢。广州生物院丁克博士研究团队多年不懈探索，近期终于成功设计和合成了嘧啶三环类化合物作为全新的特异性EGFRT790M抑制剂。
进一步研究表明，化合物在较高浓度下对其他456激酶不产生明显抑制，是目前特异性最高的EGFRT790M突变体抑制剂之一。同时代表性化合物也可有效地抑制携带EGFR L858R/T790M突变的耐药性H1975肺癌细胞的增殖（IC50为86nM），而对携带EGFRWT的正常细胞不产生明显抑制作用。（来源：中国科学报 李洁尉） 明白了:
(1) 只对EGFRT790M突变有抑制作用; 再产生新的突变仍然无效;
(2) 对ALK无效;
(3)仍然有抗药性;
总结, 延缓了易瑞沙EGFR T790M突变, 有效期多长不知道.
没有根本解决大部份抗议性. 希望未来这方面的研究能有更多的进展。 《中国科学报》 (2013-07-08 第1版 要闻) 广州生物院在克服非小细胞肺癌耐药研究方面获得新突破
2013-07-04 编辑：朱丹萍 供稿：化学所 徐田锋，科教处 管韵苗【打印】【关闭】
肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病，非小细胞肺癌（NSCLC）则占所有类型肺癌的85%以上。
表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂易瑞沙（Gefinitib）和特罗凯（Erlotinib）等已在临床治疗非小细胞肺癌病人中获得巨大成功，但其耐药问题也日益突出，耐药的主要原因是EGFR T790M突变，约占耐药病人总数的50%。目前虽有第二代EGFR 非可逆抑制剂（Canertinib、Afatinib、Neratinib、Pelitinib等）进入临床试验，但这些分子对EGFRT790M突变体的选择性差，造成药物临床耐受剂量较低，在其最大耐受剂量（MTD）下，药物无法在体内达到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。多数临床试验也已被迫终止。
开发具有高特异性EGFR T790M突变体抑制剂已成为解决Gefitinib等药物临床耐药的一个重要策略，但进展缓慢。2009 年Nature杂志报道得第一个选择性了EGFR T790M非可逆抑制剂WZ4002，但因为知识产权纠纷无法进一步开发；2012年美国Clovis Oncology 公司才启动了其选择性的EGFRT790M 突变体抑制剂CO-1686的I期临床研究，但该化合物选择性一般，仅为25倍（Kd(EGFRWT)/ Kd(EGFRL858R/T790M ) = 25）。
广州生物医药与健康研究院丁克博士研究团队通过多年努力，成功设计和合成了Pyrimidopyrimidin-4(1H)-one类化合物作为全新的特异性EGFR T790M抑制剂。代表性化合物3g对EGFRT790M/L858R 的Kd为2.6 nM，其选择性高达120-240倍。进一步研究表明，化合物在较高浓度下对其它456激酶不产生明显抑制，是目前特异性最高的EGFR T790M突变体抑制剂之一。同时3g也可有效地抑制携带EGFRL858R/T790M 突变的耐药性H1975肺癌细胞的增殖（IC50为86nM），而对携带EGFRWT的正常细胞不产生明显的抑制作用（IC50> 10mM）。相关结果已在J. Med. Chem. (2013, 56,4738–4748) 和Angew. Chem. Int. Ed. （2013, 52, DOI: 10.1002/anie.201302313, 影响因子13.7）等杂志在线发表。
转自中国科学院广州生物医药与健康研究院 网站 国内的都是些垃圾，吹大牛的 让我们期待早日上市吧。
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