一篇关于克里唑替尼耐药的文章
朋友转了一篇有关克里唑替尼耐药的文章，是一个美国患者的Blog对一篇论文的总结。对照论文原文看了，写了个摘要，希望对大家有所帮助。注：本人非生化、医学专业人士，错误在所难免，仅供参考。欢迎指正。
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论文原文：
Mechanisms of Acquired Crizotinib Resistance in ALK-Rearranged Lung Cancers
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3385512/
Published in:
Science Translational Medicine
2012 February 8; 4(120): 120ra17.
一个美国患者的Blog对这篇论文的总结：
http://cindyhudson.blogspot.com/ ... esistant-nsclc.html
摘要如下
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##简介：
EML4-ALK融合致癌约占NSCLC患者的3~5%,但有明显临床特征。多为年轻无吸烟室的腺癌。
克的早期研究显示，客观缓解率56%，中位PFS为10个月。克里唑替尼使多数患者显著获益，但最终形成获得性抗药。
本文介绍了对18例服用Crizotinib产生获得性抗药病例的研究结果。发现其中4例（22%）仍有ALK突变，1例ALK扩增(amplification)。
二代ALK抑制剂对这些变异的有效率不同。一种抗药变异对所有测试的ALK抑制剂高度抗药。
约半数的病例组织中发现其他TK活化的证据，包括EGFR和KIT（通过KIT扩增）。细胞实验证明这些RTK的异常表达可介导Crizotinib的抗药。
临床上联合（不同TK抑制剂）治疗以克服Crizotinib的抗药是一种潜在的方式。
本文说明了对TKI获得性抗药病例确定抗药机制以定制治疗策略的重要性。
##实验结果：
* 带抗药性的二次ALK突变（4/18）
18例病例服用克4-34个月，中位数10.5个月。18例均为腺癌。
发现四种变异 L1196M，G1202R，S1206Y, “1151T insertion”。(此前还有 C1156Y 和 L1152R)。
克对较弱的抗药性变异仍然有效，但不能完全阻断。
本研究只测试了有限的抗药变异和三种二代ALK抑制剂，NVP-TAE684, CH5424802, ASP-3026，后两种已经进入一期临床。
不同二代ALK抑制剂对不同抗药变异效果不同。
* HSP90(heat shock protein 90)
已知ALK融合蛋白是HSP90 client，并且在临床试验中hsp90抑制剂展对EML4-ALK现出可观的活性。
已经有HSP90抑制剂17-AAG在临床试验，可作为克服二次ALK突变导致抗药的选择，尤其针对对ALK抑制剂不敏感的变异，如1151T。
* EGFR activation活化（Phosphorylation/磷酸化作用）,pEGFR
令人意外的是 phosphorylated EGFR介导的抗药。通过免疫萤光染色检查，所有可检测病例（14例）中抗药后只有一例没有EGFR活化。
其中9例对比了抗药肿瘤标本和克治疗前的标本。9例中有4例检测到增强的EGFR活化，这可以支持EGFR可能介导克抗药的观点。
4例中更有1例形成二次ALK突变。
根据我们的研究（103例ALK阳性，204例EGFR突变阳性），ALK和EGFR不会共同存在（有其他研究在50例中发现3个共同存在的病例），所以EGFR活化并非由EGFR突变导致。
一组细胞实验发现克联合易瑞沙可改善对克抗药细胞的疗效，但不如抗药前细胞单独用克时的效果。EGFR活化可介导对克抗药，但可能还有其他因素共同作用。
另一组实验针对还未应用克治疗的细胞。这组细胞使用克的疗效低于其他细胞，联合使用克和易瑞沙后出现更有效的细胞生长抑制和诱导凋亡。这说明EGFR活化在应用克之前就存在，并会削弱克的疗效。
* KIT扩增和基质细胞SCF(2/18)
6例抗药病例因有足够病理组织进行了14种癌症相关基因突变的筛查。虽没有发现突变但1例检测到KIT基因扩增，还检测到KIT ligand, stem cell factor (SCF)的过度表达。同一病例还检测到pEGFR。
另有1例检测到KIT扩增和二次ALK突变。这都证明同一病例可形成多个信号通道以旁路ALK抑制剂，导致对克的抗药性。
KIT基因扩增导致的抗药依赖于SCF，仍对克敏感，可同时应用ALK和KIT抑制剂imatinib。
（imatinib伊马替尼/Gleevec格列卫，NOVARTIS生产）
##讨论：
对于特定基因异常导致的癌症，如ALK阳性，EGFR突变NSCLC，BRAF突变黑色素瘤，对小分子激酶抑制剂高度敏感。应用激酶抑制剂通常能部分缓解，但由于癌细胞对激酶抑制剂产生抗药，这种缓解有效时间较短。对于克里唑替尼用于治疗ALK阳性NSCLC，有效中位数为10个月。
至今的研究发现，抗药机制主要分为两类，一类是药物靶向基因的改变（点突变 和/或 基因扩增），另一类是信号旁路的活化。药物靶点的抗药变异显著的减少抑制剂的效用。克服这种抗药机制的一种方法是找到对变异靶点更有效的抑制剂。第二类抗药机制是由并行或下游信号通路的活化引起，避免了对原始药物靶点的依赖。例如EGFR突变NSCLC中MET的活化导致对EGFR抑制剂的抗药性。产生抗药后，尽管仍有EGFR抑制作用，MET继续活化关键的细胞内信号传导通路。EGFR和MET抑制剂相结合能有效的克服这类抗药。
本文提供了一系列ALK阳性NSCLC克抗药的研究结果。除之前已发现的点突变L1196M，C1156Y，L1152R外，我们发现了多种新的ALK基因改变，包括显著的ALK基因扩增，新的变异1151TIN，和两个点突变G1202R和S1206Y。这些结果说明ALK激酶能够形成多种不同的能够削弱克抑制ALK能力的变异。
与EGFR抑制剂或imatinib（伊马替尼）获得性抗药相比，由药物靶点基因改变导致的ALK抗药仅占所研究病例的一小部分（28%，18例中5例），这说明ALK基因改变并不是克抗药的主导机制。而且研究发现多种不同的ALK抗药变异，这也有别于EGFR突变NSCLC中EGFR抑制剂的抗药。EGFR抗药中EGFR T790M是临床上唯一观察到的抗药变异。ALK抗药变异的异质性更接近于导致伊马替尼抗药的诸多BCR-ABL变异。
从治疗的立场看，这一发现增加了寻找克服克抗药的新的ALK抑制剂的复杂性。我们检验了几种进入临床试验的新的ALK抑制剂，发现它们对不同抗药变异的效果不尽相同，这说明对不同抗药变异需要不同的抑制剂。某些变异如G1202R和1151TIN对所有ALK抑制剂显现出深度抗药。现今对这类高抗药性变异最有希望的选择是hsp90抑制剂。
另外，我们还观察到信号旁路的活化，如KIT和EGFT信号通路成为潜在的抗药机制。基于实验，预计这类抗药的治疗需要结合ALK抑制剂和相应的RTK抑制剂。但这种结合对抗药肿瘤的效果弱于克对抗药前肿瘤的效果。不同研究都发现EGFR活化与克获得性抗药的关系，但这还没有得到足够的证明。最可信的证据是EGFR和ALK抑制剂联合应用于抗药肿瘤的临床效果。
相比之下，KIT通过基因扩增介导的抗药性与MET扩增导致的EGFR抑制剂抗药相近。实验数据说明联合伊马替尼和克可以克服这类抗药机制。
某些病例显现出多种抗药机制并存的现象。这说明需要联合治疗以克服抗药，如新的ALK抑制剂和hsp90抑制剂与其他RTK抑制剂。
尽管本研究确定了几种抗药机制，但还有许多病例的抗药机制不明。基于我们对EGFR TKI抗药的理解，某些抗药机制在应用克治疗前可能就已存在。因此对ALK阳性最有效的治疗策略会要求靶向目标即包括ALK，ALK抗药变异，也包括信号旁路的抗药。 非常感谢，很有帮助！ 谢谢！
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