Nat Rev：转移性骨肿瘤的靶向治疗
Nat Rev：转移性骨肿瘤的靶向治疗2012-03-26
针对骨的靶向治疗改变了转移性骨病患者的生活质量。在2011年，随着denosumab——一种RANK配体特异性抗体的出现，denosumab成为继二磷酸盐之后的预防乳腺癌及前列腺癌骨转移的另一项更有效的靶向治疗。
主要优势
较之于唑来滕酸，在预防骨病方面，Denosumab能提供更有效、便捷和患者易耐受的治疗方式；
在乳腺癌早期的绝经后妇女中，因为唑来滕酸对残存的卵巢功能无益，应限制其临床应用；
在对化疗不敏感的前列腺癌患者中，Denosumab能延缓骨转移的发生。
在癌症患者中，骨病发病率高，且会带来大量死亡。晚期实体肿瘤，主要指乳腺癌和前列腺癌，以及多发性骨髓瘤与骨病的发生密切相关，同时伴威胁生命的骨骼相关事件（SREs）的发生。因此，为了减少骨病的发生以及保存患者的生活质量和运动功能，在进行特异性抗肿瘤治疗外，应同时进行针对骨的靶向治疗。随着人们对肿瘤细胞的播散、骨髓和宿主生长因素、肿瘤生长因素之间的相互作用的理解的深入，人们发现了针对骨髓微环境中产生的相互作用作为治疗原理的候选治疗方案。肿瘤治疗的重要策略就是纠正这种相互作用，2011年，在预防和治疗肿瘤骨转移上取得了大量进展。
在过去的20年中，双磷酸盐是预防恶性骨病发生的治疗方式。然而，随着对核因子κ-B配体受体活化（RANKL）在骨转移中重要性的认识的深入，我们开始了一项新型特异性靶向治疗。Denosumab是完全由人工合成的IgG2抗体，皮下注射可与RANKL紧密结合，以阻止RANKL和RANK相互作用并能抑制破骨细胞功能。
2011年，在三个随机对照双盲临床试验的结果发布后，denosumba可用于临床治疗。这些研究纳入了5723名乳腺癌骨转移的患者(n = 2,046)，对化疗不敏感的前列腺癌患者(n = 1,901)以及其他类型的实体肿瘤(n = 894)和骨髓瘤(n = 180)患者。在这些研究中，患者随机分入denosumab治疗组和唑来滕酸治疗组，每3-4周接受一次治疗，同时辅以钙剂和维生素D的治疗。原发终点定义为SRE的出现。Stopeck和他的同事们发现denosumab在延缓乳腺癌骨转移患者首次SRE的出现上显著优于唑来滕酸；唑来滕酸治疗组首次发生SRE的时间和中位数时间相差26.4月，denosumab治疗组并没有达到这一时间。相似的是，Fizazi和他的同事报道了在前列腺癌骨转移的患者中，denosumab延缓首次SRE的出现的效果要优于唑来滕酸，唑来滕酸治疗组首次发生SRE的时间和中位数时间相差17.1月，而在denosumab治疗组中这一差值为20.7月。
在晚期实体肿瘤和骨髓瘤骨转移的患者中，Henry和他的同事们发现denosumab在延缓首次SRE出现方面的效果不逊色于唑来滕酸，但是效果也未优于唑来滕酸。在对SRE的分析中，乳腺癌和前列腺癌骨转移的患者中denosumab的作用要优于唑来滕酸的作用。在三个研究中，患者对于denosumab的耐受性更好，denosumab和唑来滕酸安全性方面的一个重要区别在于denosumab对肾功能没有影响，所以在使用过程中不需要监测肾功能，而在静脉应用双磷酸盐时必须对肾功能进行监测。和静脉应用双磷酸盐相似，denosumab最重要的副作用是出现无菌性下颚骨坏死（ONJ），但是这种副作用不常见。
表1 denosumab在晚期肿瘤患者中的三期临床试验
疾病分类 终点事件 风险比 95%可信区间 P（相对ZA）
乳腺癌 至首次SRE出现的时间 0.82 0.71-0.95 P=0.01
至首次SRE和后续SRE出现的时间 0.77 0.66-0.89 P=0.001
CRPC 至首次SRE出现的时间 0.82 0.71-0.95 P=0.008
至首次SRE和后续SRE出现的时间 0.82 0 .71-0.94 P=0.008
OST和MM 至首次SRE出现的时间 0.84 0.71-0.98 P=0.03
至首次SRE和后续SRE出现的时间 0.90 0.77-1.04 P=0.14
总计 至首次SRE出现的时间 0.83 0.76-0.90 P<0.001
至首次SRE和后续SRE出现的时间 0.82 0.77-1.04 P<0.001
缩写：CI可信区间；CRPC对去势治疗效果不佳的前列腺癌；MM 多发性骨髓瘤；OST 乳腺癌和前列腺癌以外的其他实体肿瘤；SRE 骨相关事件；ZA 唑来滕酸
ONJ的发生率在两个治疗组中类似，在唑来滕酸治疗组和denosumab治疗组中，ONJ在第一年时分别为0.5%和0.8%，在第二年时分别为1%和1.8%，在第三年时分别为1.3%和1.8%。在晚期肿瘤患者中使用denosumab容易受到经济效益比的影响，因为与唑来滕酸相比，denosumab并不会改善患者无进展症状生存期或总体生存期。然而，将这些研究集中到一起分析可发现denosumab更有效和更便捷，以目前治疗的金标准评判其更安全，并且可改善晚期肿瘤患者的生活质量。
其他针对肿瘤骨转移的治疗还在研发之中。在2011年最瞩目的治疗肿瘤骨转移的新策略是由Parker和他的同事们发表的研究。该研究纳入了922名CRPC男性（对化疗无应答或不适合化疗的患者），随机将其分入（2:1）接受骨α粒子放射剂（RaCl，也被称为alpharadin）或安慰剂治疗。在接受alpharadin治疗的患者中，总体生存中位数时间从11.2个月增加至14个月（风险比0.695,95%可信区间0.552-0.875, P = 0.002）。在肿瘤患者中骨靶向治疗可出现骨并发症，这些因子也能修正病程来抑制在骨髓微环境中生长因子和细胞信号分子对肿瘤细胞和骨细胞产生的恶性循环。
早期乳腺癌的患者中，既往所报道的应用双磷酸盐进行治疗所取得疗效的临床研究的结果并不一致。然而，在2009年，ABCSG-12研究的结果使得业界对针对骨微环境进行治疗以修正早期乳腺癌的病程产生了极大的兴趣。在雌激素受体敏感的早期绝经后乳腺癌患者中每6个月应用唑来滕酸进行治疗，持续3年，与既往抑制卵巢功能的治疗方式（戈舍瑞林，三苯氧胺或阿那曲唑）相比，前者能显著改善无病生存期（DFS）。在2011年，该研究的更新数据显示联合使用唑来滕酸可进一步延长DFS，同时也延长了总体生存期。需要注意的是，唑来滕酸的这些有益作用仅见于40岁以上的患者，而应用戈舍瑞林治疗在所有的绝经后患者中有一致的作用。
AZURE研究中同样报道了绝经后女星DFS和总体生存期的改善。AZURE研究是一项大型随机试验来确定在早期女性乳腺癌患者中唑来滕酸治疗联合佐剂治疗能否改善疾病结局。在本研究中，3360名患者随机接受标准佐剂治疗联合或不联合唑来滕酸，每3-4周治疗一次，6个剂量后，每3-6月治疗一次，治疗共持续5年。在平均随访59个月之后，在1041名使用唑来滕酸进行治疗的绝经后女性患者中发现DFS和总体生存率的显著改善。然而，进行亚组分析时，在1041名应用唑来滕酸进行治疗的绝经后女性中发现DFS的显著改善（确诊时绝经时间大于5年）：5年的DFS在对照组和治疗组分别为71%%和78.2%（纠正HR 0.75; 95% CI 0.59-0.96, P = 0.02）。此外，在这组女性患者中唑来滕酸还延长了5年生存率，治疗组和对照组分别为85%和79%(纠正HR 0.74; 95% CI 0.55-0.98, P = 0.04)。来自ABCSG和AZURE的研究数据提示唑来滕酸的有益治疗作用依赖于低雌激素水平环境的影响。其发生机制还在研究中。
前列腺癌有骨转移的倾向，因此我们必须提供针对骨的治疗效果的评价以改变病程。在Smith和他同事进行的研究中，1432名有骨转移高危风险的非转移性CRPC患者（评价标准包括PSA level ≥8.0 ng/ml 和/或 PSA 倍增时间 ≤10 months）被随机分为2组，一组为每月接受denosumab120mg治疗，另一组为安慰剂组。Denosumab治疗组无骨转移生存时间显著延长，平均中位数时间为4.2个月(HR 0.85; 95%CI 0.73-0.98, P = 0.028)，首次出现骨转移症状的时间被延迟。然而这个作用没病有带来总体生存率的改善，并且ONJ发生率增高（3年后达4%），因此还不能确定denosumab是否能减少骨转移的发生。在临床常规治疗中整合现有的骨靶向治疗需要我们对骨转移过程中涉及的细胞过程有更好的理解，这是在未来我们面临的挑战。
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