NCCN小细胞肺癌临床实践指南》2011更新要点解读
《NCCN小细胞肺癌临床实践指南》2011更新要点解读2011-08-09 09:14 稿源： 中国医学论坛报
吉林省肿瘤医院 程颖
小细胞肺癌(SCLC)的发病率和死亡率一直居高不下，其发生的主要因素与吸烟相关。小细胞肺癌的高侵袭性、高复发性及生长迅速的生物学特点，使得人们对于这种初治敏感而复治困难肿瘤的处理感到棘手。近几十年来，虽然肿瘤发生的分子机制得到一定的揭示，靶向药物也“异军突起”，但小细胞肺癌的研究仍然步履维艰，其发生的分子机制及特异治疗靶点尚有待探讨。
2011年《NCCN小细胞肺癌临床实践指南》在更新中，更加强调了小细胞肺癌诊断及治疗的规范化及治疗细节的加强，主要更新点如下。
更新1：胸部/肝脏/肾上腺CT推荐部分，增加了“只要条件允许即行静脉增强CT检查；在既往局限性和广泛性分期的基础上增加了TNM分期”。
增强CT检查的价值
基于小细胞肺癌生长迅速的生物学特点，其在早期即容易发生远处转移。小细胞肺癌容易转移的部位主要包括肝脏、脑、肾上腺和骨等，所以增强扫描检查在明确纵隔/肺门的肿块或淋巴结肿大、支气管有无狭窄或阻塞、肝脏和肾上腺早期转移病灶等方面具有优势。
完善的分期检查
小细胞肺癌的治疗也应秉承分期治疗的原则，在治疗前须进行明确分期以指导其治疗策略的制定。
小细胞肺癌完善的分期检查包括病史，体格检查，胸部、肝脏和肾上腺CT扫描，头部磁共振成像(MRI，首选)或CT扫描，骨扫描[如果已接受正电子发射体层摄影(PET)检查可不做]，胸片(可不做)。头部MRI较CT在确定脑转移方面更为敏感，对这类患者优先推荐行头部MRI。外周血涂片异常者可接受单(双)侧骨髓穿刺检查或活检。PET-CT可以考虑用于基线评估以提高分期的精确度，但不适用于检测脑转移。
胸腔穿刺术的应用
NCCN指南中要求，若胸腔积液量足够大、胸片能够发现，建议进行胸腔穿刺术。若积液量少无法在影像学引导下抽样时，或者满足以下三种情况时分期可忽略：3次胸水细胞学检查癌细胞阴性；胸水不呈血性且非渗出液；临床判断胸水与肿瘤无直接相关性；如胸腔穿刺检查未见恶性细胞，则可考虑行胸腔镜检查以进一步证实是否存在胸膜累及以完善分期。
肺组织切除示意图
TNM分期的加入
在更新后的《NCCN小细胞肺癌临床实践指南》中，TNM分期系统被更新为第7版分期系统(2011.V1)。2009年国际肺癌研究学会(IASLC)制定了第7版国际抗癌联盟(UICC)肺癌TNM分期标准，并推荐小细胞肺癌应该加用TNM分期。
基于小细胞肺癌治疗的历史，放疗在局限期小细胞肺癌的治疗中占有重要的地位，临床上更常用美国退伍军人管理局肺癌研究组(VALG)分期系统。而TNM分期一方面更适用于手术治疗患者的分期，另外由于放疗技术的改进，也适用于对局限期患者行精准N分期来确定放射野。
根据两种分期的定义，局限期小细胞肺癌等同于T任何N任何M0期，除去多发肺结节的T3～4期，广泛期小细胞肺癌等同于T任何N任何M1a/b期，包括多发肺结节的T3～4期。
考虑到TNM分期对小细胞肺癌预后判定的关联性，IASLC的小细胞肺癌分期委员会建议将TNM分期应用于小细胞肺癌，尤其是进行小细胞肺癌临床试验的患者，并将进一步在分期研究中验证N分期与治疗及预后的关系。
更新2：将既往“纵隔镜/手术/外科/超声内镜纵隔分期”更改为“病理纵隔分期”，纵隔分期的方式包括纵隔镜、支气管内超声引导下的病理活检和电视辅助胸腔镜检查。
纵隔分期的判定
纵隔分期可通过常规纵隔镜检查、纵隔切开术或侵入性技术，例如经食道超声内镜指导下的细针穿刺(EUS-FNA),支气管内超声引导的经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)或胸腔镜检查术(VATS)来确定。
纵隔镜
纵隔镜在肺癌治疗前病理分期中，其敏感性和特异性可分别达到90%以上和100%，假阴性约5%～30%，手术并发症通常不超过2.5%，包括气胸、喉返神经损伤、大出血、气管食管损伤等。但纵隔镜检查术不能到达后纵隔和下纵隔，如发现这些部位的肿大淋巴结可考虑进行胸腔镜检查术或经食管超声内镜淋巴结穿刺活检。
PET检查
PET扫描可增加小细胞肺癌患者分期的准确性，通过PET扫描，大约15%的患者从局限期分期被改为广泛期，而仅有大约5%的患者从广泛期被降期到局限期，对PET显示临床分期为T1-2N0期而须接受手术治疗的患者仍需要进行病理纵隔分期。
注意点
近年来，手术治疗备受关注，但其受益人群有限，术前分期评估尤其是明确纵隔淋巴结性质对小细胞肺癌治疗方式的选择及预后影响较大，基于小细胞肺癌易早期浸润的生物学特点，术前进行严格的分期是必要的。
对术后即使分期为Ⅰ期的患者，也推荐给予辅助化疗及预防性脑照射，这与非小细胞肺癌术后治疗的理念不同，需要引起我们的重视。
更新3：在广泛期患者的一线方案中，删除“环磷酰胺/多柔比星/长春新碱(CAV)”三联方案；复发性小细胞肺癌的治疗中，确定托泊替康给药途径为“静脉或口服”。
1980年以前，临床上多采用以环磷酰胺(CTX)为基础的联合化疗方案，特别是其与多柔比星(ADM)、长春新碱(VCR)联用的CAV方案是当时治疗小细胞肺癌最早、疗效最好的标准方案之一，总的有效率可以达到50%～70%；在患者的中位生存期方面，广泛期患者为8～10个月，局限期患者为12～15个月。
20世纪90年代后，经研究证实，顺铂和依托泊苷(DDP/VP-16)组成的EP方案具有更好的疗效而毒性反应较小，总有效率可达60%～90%，局限期患者的中位生存期为12个月，广泛期患者为10个月，因此EP方案目前仍然是治疗小细胞肺癌的公认标准方案。
在2011年《NCCN小细胞肺癌临床实践指南》中，CAV方案已从广泛期小细胞肺癌的标准一线治疗方案(2B类推荐)中被取消，目前EP方案、IP(顺铂+托泊替康)方案和IC(顺铂+伊立替康)方案为广泛期小细胞肺癌一线治疗的标准方案。目前，各种新型细胞毒药物均在进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验，为小细胞肺癌的治疗带来了希望，尤其是氨柔比星。
2002年，氨柔比星在日本已被批准用于小细胞肺癌的治疗，近期西方人群应用氨柔比星的数据被公布，其在一线及二线治疗中的资料均不劣于目前的标准治疗方案。而中国初治广泛期小细胞肺癌患者一线应用氨柔比星联合顺铂对比EP方案的Ⅲ期临床试验已结束入组，目前数据在随访中。
单药托泊替康已被美国FDA批准用于初治化疗有效但2～3个月后进展的小细胞肺癌患者的二线治疗。托泊替康口服和静脉给药均有效，随机研究显示，其在小细胞肺癌中的两种给药方式有相似的活性。
一项随机Ⅲ期临床试验结果表明，对于不适合静脉给药的复发患者，口服托泊替康联合最佳支持治疗与仅给予最佳支持治疗相比有明显的益处,在体能状态(PS)评分为2分的患者中，托泊替康组患者的生存期显著延长(中位生存期为25.9周对13.9周),且托泊替康组患者的生活质量得到明显改善。
更新4：局限期小细胞肺癌的放疗章节增加了“如果放疗应用2次分割，至少两次分割要间隔6小时才利于正常组织修复”，“放疗的靶区根据制定放疗计划时的CT扫描确定,根据国际辐射单位与测量委员会(ICRU)的定义,放疗剂量应根据不均一性进行校正”，以及“三维适形放疗技术和调强放疗(IMRT)为首选，若应用IMRT，须行四维成像以确保肿瘤移动小于1 cm”。
近年来，小细胞肺癌治疗的进步在很大程度上得益于胸部放疗及预防性脑照射的实施，而放疗技术的不断进步，如IMRT、VMAT等放疗技术的发展，为小细胞肺癌的治疗带来了又一次变革，从《NCCN小细胞肺癌临床实践指南》的变化就可以看到小细胞肺癌的放疗日趋优化、精准。
目前，在国内，小细胞肺癌放射治疗的开展已经逐步趋于规范，包括照射剂量、放射野、放疗时机的选择等。略显欠缺的方面主要是局限期SCLC同步化放疗及预防性脑照射的开展，由于医生对于中国人群同步化放疗耐受性的担忧，序贯治疗较常见。因此，基于国外循证医学证据，建议开展国内多中心临床试验，以明确适合中国人群的同步化放疗方案、联合药物剂量等。
更新5：外周低分化神经内分泌癌可采用楔形切除术(既往为肺叶切除术或其他解剖学切除术)。
肺的神经内分泌肿瘤是一类具有独特的形态学、超微结构、免疫组化和分子特征的肿瘤，形态学上认为是神经内分泌肿瘤的最主要类型是小细胞癌、高分化神经内分泌癌(大细胞神经内分泌癌，LCNEC)、低分化神经内分泌癌(典型类癌，TC)和中分化神经内分泌癌(不典型类癌，AC)。
这四种类型的肿瘤在光镜下均表现不同程度的神经内分泌形态特征，在临床上都具有神经内分泌的功能表现，但在临床表现、生物学特征及预后方面均有显著差异。其中，低分化神经内分泌癌在临床上表现为良性肿瘤，临床症状不多见，预后好，5年生存率达90%以上，故《NCCN小细胞肺癌临床实践指南》将肿瘤的楔形切除术添加在低分化神经内分泌手术的治疗选择中。
国内近几年开展的小细胞肺癌规范化诊断和治疗的推广工作已初见成绩，小细胞肺癌的诊疗已逐渐步入规范，尤其随着各级医院和地区新型诊断设备、放疗设备的不断完善，手术、化放疗等治疗手段的综合运用，提高了我国人群小细胞肺癌的近期及远期疗效，但与非小细胞肺癌相比，仍存在诸多不规范及诊疗的盲区，尚需进一步强调和完善，综合目前国内小细胞肺癌的诊疗及研究现状，总结以下方面需重视和借鉴。
局限期小细胞肺癌放疗选择的时机在局限期小细胞肺癌治疗中，胸部放疗的加入明显提高了患者的生存期。而局限期小细胞肺癌放疗时机的选择一直是研究的热点。荟萃分析结果显示，基于铂类为基础的化疗开始30天内进行胸部放疗的患者，其5年生存率明显高于大于30天开始放疗的患者(20%对14%)。而一项Ⅲ期临床试验的结果也显示，缩短放疗时间亦延长生存期：放疗时间为3周(每日2次，1.5 Gy，共45 Gy)患者的生存期优于放疗时间为5周(每日1次，1.8 Gy分割剂量)的患者，并且两者的肺毒性无显著差异。此外，另一项荟萃分析的结果也同样显示，若从开始放疗到放疗结束时间少于30天，患者将获得更长的生存时间。
对于局限期小细胞肺癌，目前的证据支持早期45 Gy放疗同步联合依托泊苷+顺铂方案化疗。即使基于安全性和可行性考虑需要行序贯化放疗，胸部放疗也应在化疗后早期进行。目前我国国内仍存在着放疗滞后、时间过长的现象，可能会影响局限期小细胞肺癌患者的生存期，需要加以规范和借鉴。
肺叶切除术示意图
全肺切除术示意图
复发耐药患者的治疗选择
一线治疗失败的小细胞肺癌多为耐药晚期患者，可选择的药物和方案较少，所以目前在这部分患者治疗选择上也较混乱，还存在没有严格按照复发时间(90天)而区分患者进行二线治疗的现象，并存在用药剂量(如托泊替康)不足的问题，对复发后体力状态评分较好的患者盲目用药、剂量不足可能导致出现多重耐药、疗效不佳的结果。另外也要注意对不适合化疗的患者给予姑息放疗及最佳支持治疗的重要性，并鼓励复发耐药的小细胞肺癌患者积极参加临床试验。
预防性脑照射(PCI)的实施和对神经毒性的认识
目前的证据显示，无论局限期还是广泛期小细胞肺癌患者均可从预防性脑照射中获益。有关PCI的剂量研究显示，无论脑转移的发生率、患者总生存期及无病生存期，大剂量和小剂量组均无明显差别，所以目前NCCN指南推荐，PCI的剂量为25 Gy、10次分割或30 Gy、10～15次分割。
局限期患者由于生存时间较长，PCI潜在的慢性神经毒性和患者生活质量受到关注。回顾性研究显示，PCI的长期毒性包括记忆力丧失、智力缺陷、痴呆、共济失调等，但有关PCI慢性毒性的研究多数缺乏基线评价，因为一些小细胞肺癌患者在治疗前就存在神经和认知缺陷，所以结果受到质疑。另外很多因素也可以影响患者神经毒性的发生，如副肿瘤综合征、衰老、免疫功能障碍、放疗每次分割大于3 Gy及化疗同时给予PCI等。
最近一项前瞻性临床研究在PCI治疗前后应用神经功能试验检测了患者的神经功能，包括学习、记忆和执行功能，语言和视觉推理，注意力，处理速度，语言表达和接受以及运动协调。结果显示，PCI前有47%的患者有认知功能障碍。PCI后，单变量分析显示，患者执行功能和语言功能有短暂的下降，但逐渐改善。多变量分析提示，PCI前后各项指标无明显变化。
而对广泛期小细胞肺癌接受PCI前后的症状及健康相关生活质量的研究也得到了类似的结果。经长期随访，PCI组与观察组的主要差别为乏力和脱发的发生率增高，而对身体功能、角色功能、认知功能、情绪功能的影响无差别。目前对PS评分差(3～4分)或精神心理功能受损的患者不推荐PCI治疗。而PCI长期神经毒性的评价尚需统一标准，可进一步开展前瞻性研究。
目前国内对小细胞肺癌的治疗尚存在许多问题，由于一直以来对小细胞肺癌诊疗的忽视，使很多患者得不到规范治疗，例如对有的局限期小细胞肺癌“一化到底”，忽视了胸部放疗及预防脑照射的作用，大大影响了患者的生存期；此外，也有的医生担心预防性脑照射对中枢神经系统的长期毒性而没有很好地与患者进行沟通，使很多患者拒绝应用预防性脑照射，缩短了患者的生存期。
老年小细胞肺癌患者不是治疗的禁区美国监测、流行病学与最终结果(SEER)数据库资料显示，32%的新发小细胞肺癌患者年龄超过70岁，其中10%超过80岁。令临床医生担心的是，老年人在治疗过程中更容易出现骨髓抑制、疲乏以及器官储备下降。但大量的证据显示，患者的功能状态比生理年龄在制定临床治疗策略上更为重要，如果一个老年人的体能具备完成日常生活的能力，则治疗时应给予标准联合方案化疗(如有指征行放疗)。经过系统治疗，老年患者的预后与年轻患者相似，只是在选择卡铂的AUC(曲线下面积)剂量时要考虑老年患者的肾功能衰退问题。
所以年龄并不应成为小细胞肺癌治疗的主要障碍。小细胞肺癌初治敏感，往往能较迅速地改善症状，大大改善了老年小细胞肺癌患者的生活质量，并改善其预后。
重视小细胞肺癌的姑息支持治疗
小细胞肺癌伴发的肿瘤急症如上腔静脉阻塞综合征、脊髓压迫症、脑转移所致颅内高压等常常危及患者生命，在治疗上应强调局部放疗的及早应用。既往《NCCN小细胞肺癌临床实践指南》对以上情况推荐化疗±有症状部位的放疗及对骨破坏部位的治疗，而目前则推荐应在化疗前对有症状的部位进行放疗，除非须立即行全身化疗。
此外，小细胞肺癌易伴发副癌综合征，如抗利尿激素分泌过多综合征、异位库欣综合征、类癌综合征、副癌神经综合征、皮肤副癌综合征等。而副癌综合征的治疗和预后也是不同的，通常伴发的内分泌和皮肤的副癌综合征容易进行治疗，但对并发的神经系统异常往往疗效不佳。大约25%的小细胞肺癌患者伴发抗利尿激素分泌过多综合征，其通过限制液体、对有症状的患者行补钠治疗、地美环素及积极有效的抗肿瘤治疗往往可以得到缓解。此外，合并库欣综合征的患者可在抗肿瘤治疗之前接受酮康唑治疗，在治疗过程中也应重视对患者伴发的疼痛、感染、乏力的姑息对症治疗。
应开展小细胞肺癌的非肿瘤治疗靶点研究抗凝药物治疗小细胞肺癌的荟萃分析显示，华法林的应用可降低小细胞肺癌患者的死亡率，尤其是广泛期患者，但是增加了轻微出血的风险，不过随访1年时的死亡率无显著差异。有研究认为，肝素钠的治疗一般与局限期小细胞肺癌患者的生存获益相关，但广泛期患者无临床获益。关于低分子肝素治疗小细胞肺癌的随机对照临床研究正在进行中。
临床前研究显示，辛伐他汀可以抑制小细胞肺癌的生长，诱导其凋亡，并增加肿瘤细胞对依托泊苷的敏感性。帕伐他汀则可通过抑制肿瘤细胞对化疗敏感的关键酶而影响肿瘤生长。一项探讨帕伐他汀联合标准一线方案治疗小细胞肺癌的Ⅲ期随机对照临床研究也正在英国进行中。
目前，小细胞肺癌的药物治疗尤其是靶向治疗还没有明确的突破。基于小细胞肺癌复杂的生物学机制，也应同时大力开展小细胞肺癌非肿瘤治疗靶点的研究以寻找小细胞肺癌治疗的突破点。
寻找小细胞肺癌靶向治疗的突破点
20世纪60年代，化疗开始应用于小细胞肺癌的治疗。80年代，胸部放疗在局限期小细胞肺癌标准治疗中的地位得以确立。但是，靶向治疗的研究却遇到了困境。
一些在临床前及动物模型中显示具有较高活性的药物，在临床试验中却屡遭失败，如大约70%小细胞肺癌的c-kit蛋白呈高表达，临床研究中伊马替尼治疗小细胞肺癌却几乎没有疗效。据统计，小细胞肺癌的Bcl-2表达率大于80%，但临床试验显示，Bcl-2反义寡核苷酸Oblimersen与化疗联合应用却未能提高缓解率和改善生存，各种不同受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂(如EGFR、c-Kit，VEGFR)联合或不联合化疗的Ⅱ期临床试验正在进行中，但没有得到预期的疗效。
靶向c-kit药物治疗小细胞肺癌研究的阴性结果与其对胃肠间质瘤的良好疗效，给予了我们一些启示，可能一些小分子酪氨酸激酶抑制剂的靶点主要针对一些突变的受体而不是活化或上调的受体。大量靶向药物失败的原因，可能是与所选择的靶点不准确、不特异有关。借鉴非小细胞肺癌，研究小细胞肺癌化疗药物及靶向药物疗效预测标志物是当务之急，而小细胞肺癌发生的分子机制也有待于进一步研究，以明确小细胞肺癌特异性治疗靶点。
戒烟是小细胞肺癌诊疗工作的一部分
吸烟与小细胞肺癌的发生密切相关，近年来，国外小细胞肺癌发病率下降，主要源于近年来西方国家大力开展控烟运动，而我国的现状是吸烟人群没有下降，故小细胞肺癌的发病率并没有得到控制。同时，吸烟患者治疗的耐受性下降，吸烟可加重口腔溃疡导致味觉丧失，口干，体重下降和疲乏。肺癌患者停止吸烟后减少疲劳和呼吸困难，可改善活动体力、睡眠和情绪。一些研究发现，放疗期间吸烟与放射性肺炎发生的增加有关。持续吸烟和复吸患者的第二肿瘤风险也有所增加，且较戒烟患者的预后差。因此，大力开展控烟活动并劝导小细胞肺癌患者戒烟以改善其相关症状，应成为肿瘤专业医生临床工作的一部分。
2011年《NCCN小细胞肺癌临床实践指南》为我们提供了一个规范化诊疗的范本，但是小细胞肺癌是一种复杂疾病，在临床实践中还需要将规范化和个体化的治疗原则相结合。小细胞肺癌尤其是局限期小细胞肺癌目前通过有效化疗、早期放疗或手术及脑预防照射可明显改善患者的预后，而对于广泛期小细胞肺癌，还需要进一步探求新的药物及治疗策略。
姑息对症治疗和控烟是小细胞肺癌治疗重要的组成部分，尤其对于晚期患者，生活质量的提高可能是我们将来临床研究的一个重要方向。小细胞肺癌虽然研究进展较缓慢，但目前仍有很多可能对小细胞肺癌有潜在活性药物的Ⅰ、Ⅱ期临床研究，改善放疗疗效的Ⅱ、Ⅲ期临床试验也在进行中。基于小细胞肺癌独特的发生机制和高侵袭性的生物学特性，应大力开展小细胞肺癌发生机制的研究，开发可能的靶向药物，并大力鼓励我国小细胞肺癌患者参加临床试验。
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