肿瘤标志物在肺癌治疗中的价值
2011-12-12 作者：上海交通大学附属胸科医院肺内科主任韩宝惠教授肺癌已成为威胁我国国民健康的一大杀手。2008年，卫生部公布的第三次全国居民死亡原因调查结果显示:城市居民死因中，恶性肿瘤居首位。其中，肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死因（占全部恶性肿瘤死亡的22.7%）。过去30年间，中国肺癌死亡率上升了465%，且发病呈年轻化趋势。肺癌的诊断和治疗值得医学界给予足够重视。
肺癌的病理学分型主要有非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两种，其中非小细胞肺癌约占75%。不同的病理分型对治疗方案的选择有重要影响。对无法手术切除或肿瘤负荷高的非小细胞肺癌，目前常用的标准治疗方案是以含铂方案为基础的综合治疗。除了准确诊断外，如何对癌症治疗疗效进行评估和监测，对患者的治疗质量和结果至关重要，同时也是医学研究的一大课题。
影像学资料分析是评估肿瘤疗效的常规手段。然而对于部分病灶如肺不张、心包积液、胸腔积液、前放疗治疗野的肿瘤、淋巴管侵袭病灶、胸膜性肺癌等，影像学不可测量。而肿瘤标志物的使用则可有效填补影像学的不足，解决这一难题。
肿瘤标志物CEA、CYFRA 21-1和NSE
肺癌的常见肿瘤标志物中，对疗效和预后评估有较大临床意义的主要有CEA（癌胚抗原），CYFRA 21-1（细胞角蛋白片段19）和NSE（神经元特异性的烯醇化酶）。
CEA为糖蛋白，是广谱性肿瘤标志物。成年健康个体的CEA水平较少升高。而腺癌和大细胞肺癌会导致CEA显著升高，这使CEA在NSCLC的鉴别诊断（与CYFRA 21-1联合检测）、预后评估、晚期肺癌治疗疗效监测、肺腺癌复发的早期发现等方面具有一定临床意义。
CYFRA 21-1片段为细胞结构蛋白，在癌症患者，尤其是NSCLC患者病例中经常释放入血，是NSCLC敏感性最高的肿瘤标志物，尤为适用于肺鳞癌，对NSCLC的预后和疗效评估具有显著的临床价值。相关研究显示：CYFRA的升高早于临床症状的出现和CT等影像学的检查结果，可以较早提示疾病进展。在初次治疗前，CYFRA的水平可以预测后续治疗的疗效。
NSE是小细胞肺癌诊断的重要标志物，NSE高水平 (>100 mg/L)，怀疑恶性肿瘤则提示可能为SCLC ，同时也用于异位的神经内分泌肿瘤，肝癌，淋巴瘤和精原细胞瘤的鉴别诊断 。NSE的水平反应SCLC的治疗效果，对SCLC治疗的检测及早期发现复发，以及对NSCLC的预后评估都有重要的临床意义。NSE对SCLC的诊断阳性率66.7%，广泛期达80%。
CEA、CYFRA21-1和NSE对中国晚期NSCLC人群的临床评估
肺癌的肿瘤标志物可用于肿瘤的鉴别诊断与组织学分型，特别是原发部位不明的肺癌。CEA，CYFRA21-1和NSE水平的显著升高提示恶性肿瘤，初始诊断时表达和释放的肿瘤标志物是肺癌预后和治疗监测的重要指标。CEA，CYFRA21-1和NSE作为独立的预后因子，对于NSCLC有着重要的临床意义。对我国肿瘤医务工作者来说，CEA、CYFRA21-1和NSE是否适用于中国晚期NSCLC人群化疗检测和预后是一项重要课题。2006年10月至2008年3月间，上海交通大学附属胸科医院就此开展了一项针对111例晚期NSCLC患者的临床研究。
该研究入选患者为组织或细胞病理确诊、影像学分期为IIIB和IV期的NSCLC初治患者，都具有至少一个可测量的肿瘤病灶，预期生存时间大于三个月，无主要器官功能障碍，且骨髓象及肝肾功能正常。
对入选患者，本项研究采用三代含铂化疗方案，治疗至少4个周期。所有样本在－77 ℃冷冻保存，采用商业化的CEA，CYFRA21-1和NSE试剂盒进行标本的检测。在第一次化疗之前和第二个化疗周期之后分别采集样本。选用Kaplan-Meier法计算生存率，Log-rank分析法统计生存率差异，ox’s 模型分析独立预后多因素分析，SPSS11.5软件进行数据统计计算，并采用RECIST标准在每两个治疗周期进行有效性评估。TTP（疾病进展时间）和OS（总生存时间）自化疗开始时间算起。
研究发现，治疗有效组的TTP时间显著延长，PR（部分缓解）对照组的TTP中位值为9.7个月，而进展（PD）组的对应值仅为2.1个月。显示疗效和TTP显著相关。肿瘤标志物CEA降低与升高或保持的患者，其TTP中位值为分别为9.2个月与4.3个月；CYFRA21-1降低与升高或保持的患者为9.1个月和4.2个月；NSE降低与升高或保持的患者为8.7个月和4.7个月。可见，放疗有效和CYERA降低是TTP的预测因素。此外CEA降低组及NSE降低组也显示出TTP延长的治疗效果。值得注意的是，3个标志物水平都下降的患者TTP时间最长。
OS方面，研究所选111名患者的一年生存率为69.4%，OS中位值为19.2个月。和TTP的情况类似，治疗有效组的OS同样显著延长。而除NSE无相应反应外，其余两种肿瘤标志物都显示出指标下降和OS显著延长的对应关系，CEA和CYFRA基线正常组OS都显著延长。CEA降低与升高或保持的患者，其OS中位值为分别为30.1个月与14.1个月。这说明CEA降低，CEA基线和CYFRA21-1都是OS的有效预测因子。
综合多项数据证明：CEA，CYFRA和NSE治疗前后的水平与疗效相关，其中化疗后CYFRA 21-1水平变化是TTP的独立预后因素，而化疗后CEA水平变化是OS的独立预后因素。
肺癌肿瘤标志物应用的指南推荐
作为得到肿瘤标志物主要国际学术组织EGTM（欧洲肿瘤标志物组织）和NACB（美国临床生物化学学会）的推荐的独立预后因子，CEA、CYFRA21-1和NSE被推荐应用在 NSCLC诊治、评估、监测等环节中。国际学术组织倾向于依据组织学类型选择合适的标志物。（如表一）
相关应用指南显示，术后随访中，肿瘤标志物下降的速度和程度是患者转归的预测指标。肿瘤标志物的下降与肿瘤标志物的半衰期和肿瘤的残余组织有关。排除肾脏/肝脏功能不全，如肿瘤标志物缓慢清除或升高提示肿瘤病灶残存或疾病复发。
全身性治疗中，CYFRA 21-1与NSCLC治疗疗效的一致性最好的标志物，CYFRA在监测疾病进展的特异性为100%，敏感性为52%。
并且，肿瘤标志物是癌症复发的敏感性标志物，常常比影像学改变提前数月提示疾病进展。而CYFRA 21-1是NSCLC非常好的预后标志物，对NSCLC的敏感性为79%，对于术前水平高于3.3μg/L的患者，敏感性更是可高达100%。肿瘤标志物的改变可比影像学和临床诊断提前2-15个月。
讨论
综上所述， CEA、CYERA、NSE等肿瘤标志物在肺癌治疗中具有重要价值，不仅可以辅助临床医师评估治疗的疗效、选择后续的治疗方案、预后评估，尤其对影像学不可评价的肿瘤意义重大。其中CYFRA 21-1可作为TTP的独立预后标志物，CEA可作为OS的独立预后标志物。
不过，肿瘤标志物用于初次治疗后无症状人群的随访仍存争议，但选择合适的标志物连续监测对肿瘤手术效果和复发提供早期的临床依据。全身性治疗的NSCLC，CEA和CYFRA 21-1的监测可反映治疗的效果，及早发现肿瘤进展。肿瘤标志物进展的可靠标准仍待未来研究肿瘤标志物干预的临床研究进行验证。在连续动态的监测中，应使用同一种肿瘤标志物检测试剂和方法，检验报告和患者医疗记录文件应注明上述信息。
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韩宝惠教授，上海交通大学附属上海市胸科医院副院长，呼吸内科主任，博士后及博士导师,任上海市欧美同学会医学部理事兼副秘书长,中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，ASCO、IASLC会员，CSCO执委，CSCO肿瘤血管靶向治疗委员会副主任委员，中华医学会上海肺科学会委员肺癌组组长,上海市胸科医院药物临床试验机构常务副主任，呼吸内镜及呼吸专科医师培训基地主任。上海市优秀学科带头人，享有国务院特殊津贴。担任中华呼吸和结核杂志等10余家核心期刊杂志编委。从事肺部肿瘤临床及转化研究20余年，具有丰富的肺部肿瘤（肺癌）基础研究及临床诊治经验。曾二次获上海市科技进步三等奖，先后在美国匹兹堡大学、MD．ANDENSON 医院，哈佛大学及香港中文大学学习和进修。目前为国家科技支撑“十一五”攻关《非小细胞肺癌规范化治疗多中心协作研究》子课题负责人，上海市科委“登山计划”《肺癌早期诊断与治疗技术研究》（06DZ19501）课题负责人。参加国际多中心课题IPASS、EAP、INFORM、EAST等多项药物临床试验研究，并在国际著名刊物NEW ENGLANG JOUNAL MEDICINE，CLINIC CANCER RECERARCH，EUROPEAN ONCOLOGY JOURNAL、Journal of thoracic oncology发表多篇论文，带教博士、硕士生三十余名。发表有关肺癌研究文章180余篇，主编《肿瘤生物免疫靶向治疗》专著、主译《抗肿瘤新生血管治疗》，参编专著10余部。
目前研究方向：
1. 肺癌个体化治疗的临床研究
2．肺癌多学科综合治疗
3．晚期肺癌生物免疫靶向治疗的转化研究
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