非小细胞肺癌靶向治疗新进展
非小细胞肺癌靶向治疗新进展发表时间：2008-11-26 发表者：南京军区总医院肺癌诊治中心 (访问人次：297)
非小细胞肺癌靶向治疗药物
(一) 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib、ZD1839、Iressa)已成为复发性晚期NSCLC治疗中的热点。因NSCLC中EGFR表达率高达30%～80%。EGFR是一种糖蛋白受体，为原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表达产物，定位于细胞膜上，配体与受体的胞外部分结合后，受体胞内部分的酪氨酸残基即磷酸化，使EGFR激活，进一步活化ras，将表面细胞信号转至细胞核内，介导DNA合成及细胞增殖，导致肿瘤细胞增殖和血管生成，细胞周期G1→S期失控。其他大量信息也可通过本通路转导，使肿瘤发生转移，化疗疗效不佳，复发率高，存活期短。因此EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TKI)是肿瘤治 疗的重要靶分子。吉非替尼为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成、肿瘤侵袭及转移等。FDA批准吉非替尼作为NSCLC新型靶向治疗药物。参加临床试验中的病人均为晚期NSCLC病人，并对标准化、放疗和激素治疗无效及预后甚差。IDEAL-1，IDEAL-2的试验结果证实，吉非替尼250mg1次/日，口服，对晚期NSCLC的有效率为12%～18.4%。中位生存期6.5～6.56个月。病人症状有明显改善。在CR+PR患者中症状改善为69.2%，SD患者中为70%，PD中为11.8%。女性疗效优于男性，分别为19%及3%。腺癌的有效率为13%，其中肺泡癌有效率达25%～35%。非吸烟者疗效也较好。副作用主要为皮疹和腹泻。3～4度不良反应占7%，因药物相关副作用停药者＜2%。
吉非替尼在中国临床注册的临床试验中，显示对曾接受化学治疗失败者接受吉非替尼治疗有效率27%，中位生存期11.1月，安全性良好，国际多中心INTEREST Ⅲ期临床研究比较了吉非替尼与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发、转移的NSCLC疗效，参加研究患者达1466例，其中21%为亚裔人群，主要终点：总生存期两组相似，分别为7.6月及8个月，1年存活率32%及34%，证实了吉非替尼和化疗药物多西他赛疗效相当，但药物安全性和生活质量改善方面吉非替尼显著优于多西他赛，且病人总的治疗费用也明显低下，再次确定了吉非替尼是晚期NSCLC二线标准治疗方案。
吉非替尼能否作为NSCLC特选人群(不吸烟或少吸烟、腺癌及晚期NSCLS)的一线治疗？目前还不能回答，尚需等待IPASS的研究结果。
目前研究已显示吉非替尼的有效率与EGFR的表达水平无关。EGFR-TKI结构域突变、HER2(+)、磷酸化表皮生长因子受体(P-EGFR)活性可能有关。Haber等对119例NSCLC进行了EGFR18、19、21外显子突变检测，显示突变率为13%，其中日本人突变率26%、美国人2%、腺癌突变率21%、非腺癌2%、男性突变率9%、女性20%。日本女性腺癌突变率57%，有效人群突变率93%，无效人群为0。北京协和医院对76例肺癌病人的手术石蜡标本进行了测序，EGFR点突变为33.3%，其中腺癌48.6%，鳞癌5.3%。行基因点突变检测的22例应用吉非替尼治疗，7例PR均有点突变，8例PD均无点突变，7例SD中有3例点突变。P-EGFR阳性率为29.3%，其中腺癌阳性率36.7%，鳞癌为9.1%，10例临床有效病人中7例P-EGFR阳性，12例无效病人中，仅1例阳性，因此值得探讨基因突变及有关酶的改变，为靶向治疗提出一个有效的治疗指南。Gumerlak报道SWOG进行的SO126Ⅱ期临床试验，显示吸烟的肺泡癌患者，肿瘤组织常有K-RAS突变，致使吉非替尼疗效差。当由EGFR点突变或缺失，无K-RAS突变，病人能得到好的疗效。
(二) 厄罗替尼
厄罗替尼(Erlotinib、OSI-774、TarcevaTM)厄罗替尼为喹唑啉胺，口服后约60%吸收，与食物同服生物利用度达100%，半衰期为36小时，主要通过CYP3A4代谢清除。它是另一种口服小分子酪氨酸激酶抑制，对HER1/EGFR有高度的选择性抑制作用，对其他相关受体或细胞质中的酪氨酸激酶的抑制作用很小。在共表达HER2/HER3的细胞株，也可以抑制HER2/HER3信号通路介导的细胞生长。临床前研究显示，厄罗替尼对包括NSCLC在内的多种实体肿瘤有较强的抑制作用。BR21研究显示厄罗替尼用于既往已化学治疗失败的NSCLC病人，中位生存期6.7个月，安慰剂中位期4.7个月，P＜0.001。一年生存率分别为31.2%及21.5%。无疾病进展生存期分别为9.9周，及7.9周(P＜0.001)，肿瘤缓解率8.9%及＜2%，疾病稳定率分别为35%及27%。肿瘤细胞在治疗过程中，EGFR表达上调诱导的耐药可以增强肿瘤细胞对厄罗替尼的敏感性。和吉非替尼相似，副作用较轻，均为1～2度，主要为皮疹和腹泻。皮疹程度可能与药物疗效相关和生存期有关。有可能根据皮疹轻重调整药物剂量，从而获得较好的抗肿瘤效果。约19%病人需调整剂量，5%病人停止治疗。已被FDA批准为NSCLC二线药物。厄罗替尼的Ⅲ期临床试验显示一线标准化疗+厄罗替尼并不能增加生存的益处，仅对从不吸烟的病人可能存在益处。2005年Tsao等报告应用免疫组化及FISH等方法发现NSCLC病人肿瘤组织伴有EGFR蛋白表达者，在生存方面有很大的益处，当EGFR有扩增，疗效将好于EGFR突变或缺失者。TRUST为最近的一项大规模全球开放性临床试验，至2007年6月已有6181例NSCLC参加试验，其中亚裔人占19%，据目前报告，亚洲国家和地区的整体疾病控制率达71%～86%，中位总生存期达到了7.5个月。中国组入选病例达520例，总体疾病控制率79%，CR+PR 31%，SD 48%，中位PFS 5.65个月，安全性及耐受性良好。
(三) 西妥昔单抗
西妥昔单抗(爱必妥、Erbitux、Cetuximab、C225)是EGFR的单克隆抗体，其与细胞表面的EGFR结合后，可阻止肿瘤细胞生长。西妥昔单抗为抗EGFR的单克隆抗体，能特异性地与EGFR高亲和力结合，从而阻止表皮生长因子(EGFR)、转移生长因子-α(TGF-α)与EGFR结合，抑制肿瘤细胞增殖。Paul报告Ⅱ期临床试验：①西妥昔单抗+DDP+NVB，有效率53.3%；②西妥昔单抗+吉西他滨+CBP，PR 28.6%，SD 60%，疾病控制率(DC)包括(CR、PR和SD)，为88.6%；③西妥昔单抗+紫杉醇+CBP，PR29%，SD 35.5%，DC 64.5%，中位生存期472天；上述病人均为ⅢB/Ⅳ期的一线治疗者，且EGFR为阳性者。复发或耐药的NSCLC应用西妥昔单抗(首次400mg/m2)，以后维持剂量为250mg/m2，每周1次)+多西他赛(75mg/m2，每周1次)，CR 1.9%，PR 20.4%，SD 33.3%，DC 55.6%。毒性反应主要为痤疮、感染及疲劳，少数病人发生过敏反应，甚至停止治疗，总的病人对此药的耐受性较好。因此含铂类的一线方案+西妥昔单抗是具有一定优势。西妥昔单抗+多西他赛有可能作为二线治疗方案。目前正在进行的Ⅱ期临床，试用单药西妥昔单抗治疗复发的NSCLC病人(EGFR均阳性)，29例病人中2例得到PR，5例SD。
(四) 曲妥珠单抗
曲妥珠单抗(Trastuzumab、Herceptin)是HER-2/neu受体阻滞剂，在腺、鳞癌中均有表达，在Ⅱ期临床试验中显示，当FISH检测HER-2呈+++，应用曲妥珠单抗将有一定的疗效。
(五) 血管生成抑制剂
新的毛细血管网的形成对于肿瘤生长和转移起到非常重要的作用。血管生成是多步骤的过程，被多数的血管生成因子的刺激，其中最主要的是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，VEGF联接血管内皮细胞上的两种独特的受体，即Flt-1(fms-like tyrosine kinase)受体及KDR(kinase insert domain containing receptoer、磷酸酶插入区受体)，目前抑制血管增生靶向药物主要为抑制血管生成的刺激因子或阻断内皮细胞增殖的药物。抗血管生成治疗已经成为治疗肿瘤侵袭和转移的一个重要研究领域，抗血管生成药物与化疗联合可提高联合化疗的疗效，使生存获益。
1. 贝伐单抗
贝伐单抗(Bevacizumab、Avastin)重组的人类单克隆IgG1抗体，通过与Flt-1及KDR结合，VEGF-A的信号传导受到抑制，从而抑制人类血管内皮生长因子的活性，是目前主要的抑制血管生成因子。2004年报告FDA已批准贝伐单抗+5-FU可作为转移性结肠癌的第一线治疗方案。同年对NSCLC的治疗也作了评估。目前已进行了Ⅰ/Ⅱ贝伐单抗联合厄罗替尼治疗复发的NSCLC，显示有显著抗肿瘤作用。贝伐单抗15mg/kg，21天为一周期+厄罗替尼150mg/每日，有效率20%，中位生存期12.6月，一年生存率57%，毒副作用不大，为Ⅰ/Ⅱ度皮疹及腹泻，病人耐受性好。有可能作为NSCLC的二线治疗方案。临床试验进一步显示贝伐单抗+化疗有令人鼓舞的结果。多数病人接受治疗后存活已1年以上。停用后，如疾病有进展，可再用贝伐单抗，仍可得到疗效。不良反应有浅静脉血栓形成、剥脱性皮炎、高血压、胃肠道出血、蛋白尿。化疗药联合贝伐单抗后，出血及高血压发生率增加，出血为4.4%，高血压7%。已有报告贝伐单抗引起肾损害，Eremina报告6例接受贝伐单抗治疗者产生肾小球血栓性微血管病，均有病理证实。临床表现为蛋白尿和(或)高血压，停药后能得到改善，提示是一过性及可逆性。贝伐单抗产生肾小球病变原因可能是机体对贝伐单抗产生的免疫反应，也可能是肾小球生理性VEGF受到抑制的结果。北京协和医院一例男性NSCLC患者在应用紫杉醇+卡铂+贝伐单抗治疗中发生急性肾功能衰竭，停用化疗，行腹膜透析，肾衰竭缓解。经皮肾穿刺，病理为膜增生性肾小球肾炎，系膜基质弥漫增多，毛细血管袢受压及闭塞，小叶间动脉管壁增厚，内膜增厚，管壁狭窄。因此接受VEGF抑制剂治疗者，应监测肾功能、血压和蛋白尿，疗前应特别注意有无肾疾病。另一项临床试验报告，6例患者发生严重出血，其中4例死亡，均为鳞癌。因此选择贝伐单抗治疗必须谨慎，必须排除鳞癌、脑转移、有出血倾向者，严重心脑血管疾病、有血栓形成的高危人群、肾疾病史、＞70岁老年人等。单药的疗效还没有在NSCLC的治疗中得到证明。2005年ECOG4599研究报告，紫杉醇+卡铂+贝伐单抗与紫杉醇+卡铂对照，治疗晚期转移性、非鳞癌的非小细胞肺癌，入组可评价病例达878例，结果显示贝伐单抗联合化疗，可使晚期肺癌中位生存时间从10.3个月延长到12.5个月(HR 0.77，P＜0.007)。因此紫杉醇+卡铂+贝伐单抗已被FDA批准为NSCLC的第一线治疗方案。2007年AVAIL研究报告吉西他滨+顺铂+贝伐单抗与吉西他滨+顺铂作为非鳞癌的非小细胞肺癌一线治疗，并设贝伐单抗两个剂量组，分别为7.5mg/kg及15mg/kg，入组者达1043例，结果贝伐单抗组中位无疾病进展时间优于单纯化疗组，分别为6.7个月及6.1个月，统计学有显著性差异。贝伐单抗组的有效率也明显高于单纯化疗组，而贝伐单抗的不同剂量组疗效相似。低剂量组还能减少出血及高血压发生率。血管靶向药物与化疗的联合确可提高疗效及延长患者生存时间。甚至包括无EGFR突变的某些肿瘤患者也能受益。当实体肿瘤病人具有较高水平的VEGF，化学治疗疗效估计较差者可试用抗血管靶向药物联合化疗药物或EGFR-TKI药物。除上述已描述的抗血管药物作用外，化疗药物杀伤肿瘤细胞后，可减少血管生成因子、VEGF、PDGF等，使肿瘤受到双重阻断，故抗肿瘤疗效更好。
2. ZD6474
ZD6474(Vandetanib、ZACTIMA、范得他尼)
是口服的有效药物，剂量为50～600mg/d,维持治疗可减为200～300mg/d。主要选择性使用于VEGF-R2(KDR)酪氨酸酶、EGFR酪胺酸酶及RET，因此直击促使肿瘤细胞生长的两个关键的靶点。在一个多中心，随机及双盲的研究中，比较ZD6474与吉非替尼单药治疗NSCLC，患者均已为2线或3线治疗，结果显示ZD6474及吉非替尼组的中位PFS分别为11周及8.1周。紧接ZD6474加多西他赛的Ⅱ期临床试验也进行了，显示ZD6474 100mg/日(口服)和多西他赛联合治疗，中位PFS为19周，因此ZD6474有可能以单药或联合多西他赛作为NSCLC的二线治疗。常见的不良反应为蛋白尿、高血压、皮疹、腹泻、无症状性QTC延长及血小板减少。
3. Cediranib
Cediranib(Recentin™,AZD2171) 为高效VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，作用肿瘤多个靶点，包括VEGFR-2、1、3、c-kit、Flt-3、EGFR、ErbB2、CDK2、MEK等。Ⅰ期临床研究方案为Cediranib联合吉西他滨+顺铂，应用于晚期 NSCLC，有效率40～50%。Ⅱ期临床试验用于NSCLC的一线治疗研究，方案为Cediranib 30mg～45mg口服/日，联合紫杉醇+卡铂，显示RR达50%(95% C1 27.2～72.8%)。Ⅲ度不良反应主要为乏力及腹泻等。
4. 索拉非尼
索拉非尼(Sorafenib、BAY43-9006、多吉美)是一种新的口服多激酶抑制剂，即是Raf-1、野生型b-Raf和V599E b-Raf激酶、及上游区血管内皮生长因子受体(VEGFR-2、VEGFR-3)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR-β)酪氨酸激酶的抑制剂。也可抑制FLT3、Ret、c-Kit及P38α(MAPK家族的一员)的磷酸化作用。Raf激酶是EGFR信号下游效应的主要靶点，与肿瘤发生密切相关，当阻断Raf-1或c-Raf-1可抑制肿瘤细胞增生和VEGF介导的新生血管生成，当肿瘤组织中有VEGFR、PDGFR-β及EGFR过表达、扩增或突变激活即可导致Ras和Raf介导的信号传导异常，通过Raf/MEK/ERK途径将细胞因子和生长因子信号由细胞表面传递至细胞核，促进肿瘤细胞增殖等。由于索拉非尼是多靶点的作用，有可能使实体瘤不易逃脱分子的阻断作用。在动物实验中已证明索拉非尼能抑制具有q-raf或k-ras突变的人结肠、胰腺及NSCLC肿瘤的生长。并对新生血管生成具有显著的抑制作用。Ⅱ、Ⅲ期研究已证实可延长肝癌患者生存期。晚期肾癌患者均从索拉非尼一线及二线治疗中获益。索拉非尼400mg bid确定为Ⅱ/Ⅲ期药物临床试验的推荐剂量(即安全剂量)。在Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的临床试验中已获得满意结果，单药试验组52例病人中，SD 59%，肿瘤缩小29%。索拉非尼联合化疗(卡铂AUC6+紫杉醇225mg/m2)，PR 29%、SD 50%。在安全性评估中，最常见的治疗相关性不良事件为疲乏51%、食欲减退43%、腹泻41%、恶心36%、手足皮肤反应(HFS)25%，多数不良事件严重度为轻度至中度，3级毒性反应为HFS(8%)和腹泻6%。具有良好的安全性和耐受性。多数毒性反应可能出现在开始治疗最初2周内。
5. Sunitinib
Sunitinib (SU11248, SUTENT)它是多靶点酪氨酸酶抑制剂，有抑制血管生成及抗肿瘤活性，特别可抑制VEGFR2、PDGFR、FLT3及c-kit。临床研究对神经内分泌癌(NETs)有效。Ⅱ期临床试验中也显示治疗肺癌有一定疗效。单药Sunitinib 50mg/日，口服×4周，PR9.5%，SD19%。
6. AG013736
它是抑制VEGF的活性酪氨酸酶及血小板趋化生长因子(PDGF)受体及c-Kit，Ⅰ期临床试验已显示对肺癌有效。
7. 重组人血管内皮抑制素
重组人血管内皮抑制素(Edostatin、YH-16)的内源性糖蛋白，能特异性地作用于新生血管的内皮细胞，抑制内皮细胞迁移，并诱导凋亡，从而发生抗血管生成，导致肿瘤细胞休眠或退缩。已在国内完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，486例NSCLC病人行随机、双盲、对照及多中心试验，方案为长春瑞滨+DDP+YH-16(7.5mg/m2静滴3～4小时，d1～14)；对照组长春瑞滨+DDP。结果临床有效率分别为35.4%和19.5%(P＜0.001)、总临床受益率分别为73.3%和64.2%(P＜0.05)，TTP(无疾病进展时间)分别为6.3个月和3.6个月(P＜0.001)。作二线治疗时，有效率分别为23.9%和8.5%(P＜0.05)，显示了YH-16+长春瑞滨+顺铂方案是NSCLC的有效方案。且具有很好安全性。
(六) 其它
1. Fusion Protein VEGF Trap(VEGF阈的融合蛋白)
它包括细胞外Flt-1区蛋白，KDR与IgG1Fc蛋白的融合，一般组织及体循环中无活性的VEGF抗体。
2. 脉管系统靶向因子(vasculature-targeting agents)
它可损伤肿瘤的脉管。
3. ZD6126(N-acetylocolchinol)
ZD6126是微管聚合抑制剂的磷酸盐前体，选择性破坏未成熟的增生内皮细胞的微管蛋白，促使肿瘤组织内广泛的肿瘤细胞坏死。
4. Combretastatin A4磷酸盐
Combretastatin A4磷酸盐(OxiGENE公司)是合成的天然微管蛋白的结合因子，可诱导血管介导的肿瘤坏死，目前正在临床试验中。
5. TLK286
TLK286(Telcyta, Telik公司)谷胱甘肽-S转移酶(GST)P1-1在许多肿瘤中过度表达，其升高水平与化疗药物耐药直接相关。谷胱甘肽类似物TLK286，可被肿瘤细胞GSTP1-1激活，产生程序性细胞凋亡。TLK286在二线治疗中占有重要地位，可治疗耐药性NSCLC，Seguist报告TLK1-11临床显示：TLK286+CBP+紫杉醇一线治疗NSCLC，有效率63%。病人耐受性较好，目前临床Ⅱ期仍在进行中。也已报告TLKD286(750～1000mg/m2)联合DDP(75～100mg/m2)q3w，直至疾病进展，有效率25%～44%，DS67%～100%，是目前关注的研究。
6. 视黄类似物
视黄醛与视黄酸受体和视黄醛x受体(RxRs)结合后，可介导肿瘤细胞增殖，生长和分化。Bexarotene(Targretin,LGD1069,Ligand)Ⅰ/Ⅱ期四个临床试验已显示每天bexarotene 400mg/m2与化疗CBP+紫杉醇联合，作为一线治疗，可使疾病得到稳定，延长生存时间，为重要的维持治疗药物。但Ⅲ期临床试验，未得到生存的获益。
7. p53基因治疗
约50%恶性肿瘤患者p53基因发生突变，使肿瘤细胞凋亡障碍，促使恶性肿瘤细胞的增殖。目前已进行将编码的p53基因的腺病毒表面载体(AD-p53)直接注入肿瘤组织，以恢复p53基因功能。
8. Oblimersen(Genasense, G-3139；Aventis/Genta)
它是BcL-2反义寡聚脱氧核苷酸。BcL-2可在SCLC及NSCLC细胞表面表达，易发生化疗治疗耐药。Oblimersen可与bcl-2的特异性mRNAs结合，抑制bcl-2，当与NVB合并应用时，可增强其化疗敏感性。
9. 胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)抗体
胰岛素样生长因子-1受体是具有促进细胞增殖、分化等多种生物活性的生长因子。研究表明其参与多种恶性肿瘤的发生、发展过程，与癌基因及其他细胞因子相互作用促进肿瘤的发生，在NSCLC中胰岛素样生长因子明显上调，能促使肿瘤细胞增殖，促进肿瘤生长信号传导，因此胰岛素样生长因子是一个重要的抗肿瘤靶点。CP-751871是IGF-1R的完全人源化Ig G2单克隆抗体，能够抑制自磷酸化作用，诱导受体内化。Ⅱ期临床试验已在ⅢB及Ⅳ期复发NSCLC中研究，患者接受了紫杉醇200mg/㎡、卡铂Auc6和CP-751871 10mg/kg，每3周一次×6周期，以后可用CP-751871维持治疗，最多达17次。总缓解率达46%，腺癌组有效率38%。特别引以鼓舞的是鳞癌患者的有效率为71%。常见不良反应为高血糖及3/4度脱水，经有胰岛素和补液后可得到缓解。
10. BIBW2992(TOVOKTM)
它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼及吉非替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，单抑制EGFR，BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。英国伦敦盖伊医院皇家医学院James Sr等对各种实体瘤病人中进行了研究，Ⅰ期临床研究显示具有EGFR突变的NSCLC患者可获得令人鼓舞的结果，20％的患者得到持续性的PR(女性2例和男性1例)，其中2例显示EGFR第19外显子的缺失，该突变类型多见于女性、非吸烟者和腺癌患者。BIBW2992每日口服50mg有良好的耐受性。BIBW2992Ⅱ期临床研究显示，具有EGFR突变的NSCLC患者，对第一代酪氨酸激酶抑制剂耐药时，BIBW2992仍对其有抗瘤活性的潜力。因其是唯一对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用。鉴于前期临床研究中的出色数据，该药在2008年2月15日通过美国FDA的快速审批通道。目前即将进行一项国际多中心Ⅲ期临床试验，研究BIBW2992应用于既往表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的NSCLC，这将为NSCLC患者带来无限福音。 在动物实验中已证明索拉非尼能抑制具有q-raf或k-ras突变的人结肠、胰腺及NSCLC肿瘤的生长。并对新生血管生成具有显著的抑制作用。Ⅱ、Ⅲ期研究已证实可延长肝癌患者生存期。晚期肾癌患者均从索拉非尼一线及二线治疗中获益。索拉非尼400mg bid确定为Ⅱ/Ⅲ期药物临床试验的推荐剂量(即安全剂量)。在Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的临床试验中已获得满意结果，单药试验组52例病人中，SD 59%，肿瘤缩小29%。
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