丁酸-安全的抗癌药物
丁酸是一种短链脂肪酸,它作为一种非特异性的组蛋白去乙酰化酶的抑制剂,已被证实在体内外能抑制许多肿瘤细胞生长。1丁酸类衍生物的生成和化学性质
丁酸类衍生物中丁酸是食物在肠道菌丛发酵作用下产生的短链脂肪酸,和乙酸、丙酸一起被认为是最主要的3 种四碳短链脂肪酸( short chain fatty acids,SCFA) 。三丁酸甘油酯是丁酸的甘油三酯同类物,无色油状液体,带有苦味,其分子式为C12H2506。SCFA 通过氧化为结肠黏膜细胞提供近70 %的能量,除氧化供能外,尚有少部分SCFA 吸收入血,经门静脉入肝脏代谢。在肝脏中,丁酸与乙酸、丙酸的代谢途径不尽相同,丁酸主要参与糖异生、酮体生成及甘油三酯合成等过程,并间接影响糖类和脂类的代谢〔2〕。
2 抗肿瘤作用
2?1诱导肿瘤细胞凋亡
促进肿瘤细胞凋亡是丁酸类衍生物最重要的作用机制之一。Bcl22被认为在丁酸诱导的凋亡中扮演重要角色,是最重要的凋亡抑制基因。例如在胃癌细胞 SGC?7901、膀胱癌细胞,在丁酸钠的作用下导致了Bcl22 mRNA 和蛋白表达的下调,从而导致细胞凋亡〔3,4〕。研究认为〔5,6〕,Bcl22发挥抑制凋亡的作用必须通过与其同系物Bax 结合成异源二聚体来实现。若异源二聚体比例大于Bax 同源二聚体,则细胞凋亡被抑制,反之细胞发生凋亡。Chung〔7〕等和Xi〔8〕等研究发现通过调节bax/bcl22的表达诱导肝癌细胞、宫颈癌细胞的凋亡。丁酸的处理都导致了Bcl?2 mRNA和蛋白表达的下降,从而导致细胞凋亡。Green等〔9〕认为,Bcl22 本身是半胱氨酸蛋白酶caspase23的底物,能在后者的作用下裂解,而Bcl22的裂解物又能激活下游的caspase级联放大反应,从而导致凋亡发生。Kirsch等〔10〕则发现,在中国仓鼠肾细胞中,Bcl22裂解物与细胞色素C的释放增多有关。鉴于此,丁酸钠诱导的U937细胞凋亡可能还与线粒体有关。
丁酸类衍生物诱导的细胞凋亡可能还与内质网和线粒体有关〔11〕。内质网遍布于细胞质中,在蛋白质脂类合成、物质运输及细胞其他膜性细胞器的形成等方面起着重要的作用。Nakagawa〔12〕等发现,caspase?12存在于内质网,促凋亡物质可以引起内质网功能失调,激活caspase?12,进而剪切caspase?3,引起细胞凋亡。在丁酸的作用下,内质网减少,呈囊泡状扩张,向核周聚集,这些变化可能与合成所需蛋白有关。Zmzami〔13〕等发现,在丁酸类衍生物诱导作用下,线粒体膜通透性增加,从而导致线粒体跨膜电位降低,促凋亡物质释放,当作用达到一定时间,跨膜电位崩解,活化链反应,细胞便进入不可逆的细胞凋亡过程。
2?2 抑制肿瘤细胞增殖
细胞周期主要分为G1期和M期、S期、G2期,细胞周期中G1到S的时相转变是关键步骤之一。参与细胞周期调控的因子主要有:细胞周期蛋白 (cyclin)、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(cyclin dependent kinase inhibitor,CKI)。目前CKI分为两大类INK4和Kip,Kip包括p21cip1(cyclin inhibition protein 1)等。它们在N2末端具有高度的结构和功能相似性,抑制现已知的大多数CDK、cyclin的磷酸化激酶活性。Han〔14〕、Kokunai〔15〕等在丁酸类衍生物抑制细胞增殖实验中,都观察到p21WAF1/CIP1的表达增强。p21WAF1/CIP1所表达蛋白的基本功能即为CDK2的抑制蛋白。CyclinD2与CDK结合复合物,使CDK2 活化,活化的CDK可使细胞内的另一种调节蛋白?网膜母细胞癌蛋白(pRb)磷酸化,继而促进转录因子(TF)产生,使细胞由G1期进入S期。 p21WAF1/CIP1则可特异地与CDK2或cyclin2CDK2复合物结合,抑制CDK2的活性,从而抑制细胞由G1期进入S期,对细胞增殖周期起负调节作用,细胞增殖受到抑制。
Sowa〔16〕、Hinnebusch〔17〕等把丁酸视为组蛋白脱乙酰酶抑制剂。乙酰化修饰可能是通过分解组蛋白氨基末端的二级结构,并中和组蛋白所带的正电荷,以及疏水的乙酰基团产生的空间阻力,降低了组蛋白与DNA 亲和力,使核小体松解,导致转录因子易于接近DNA,从而活化转录反应。Lee〔18〕等认为,组蛋白的乙酰化在调节染色体的结构、稳定性及转录活性中都具有重要意义,包括丁酸在内的许多组蛋白脱乙酰酶抑制剂均能通过组蛋白乙酰化降低DNA转录活性,从而抑制细胞增殖。除此之外,组蛋白乙酰化还能影响细胞周期进程中其他重要基因,如c?myc、c?myb等。
2?3促进肿瘤细胞分化
Jarvinen〔19〕等在丁酸诱导大肠癌Caco22 细胞分化的实验中发现,丁酸的诱导作用需通过上调细胞表面的维生素D 受体来实现。有些学者认为,丁酸的诱导分化作用与丝裂原蛋白激酶(MAPK) 中的胞外信号调节激酶(Erk)磷酸化程度减少有关。通过对大肠癌LIM2537细胞的诱导分化则得出丁酸钠上调β2联蛋白水平以增强膜蛋白和细胞骨架的连接,从而诱导分化。丁酸诱导肿瘤细胞分化还与以下因素有关:增强细胞分化相关转录因子My2cD水平、影响细胞脂类代谢、下调癌基因表达等。丁酸诱导肿瘤细胞分化的确切机制目前仍不明确。
丁酸盐最主要的问题是在血浆中的清除率过快(血中半衰期为6 min),在体内不能达到并维持有效血浆浓度,限制了其临床应用。而其衍生物三丁酸甘油酯,可以口服给药,在体内代谢速度比丁酸慢100~300倍〔20〕,患者耐受性好,有望代替丁酸用于临床。
tributyrin (三丁酸甘油酯)(Definition from the national cancer institute)
A triglyceride drug that may inhibit cell growth and induce cell differentiation. Differentiating agents may be effective in changing cancer cells back into normal cells.
可是中国找不到三丁酸甘油酯作为药卖的,只有原料供应的,看来还没有临床应用。不知道能不能弄到可以安全食用的。
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高 纖 維 食 物 (high-fibre food) 如 穀 麥 片 (bran flakes) , 褐 色 米 (brown rice) 等 , 有 抵 抗 結 腸 癌 (colon cancer) 的 功 效 。 纖 維 的 抗 癌 能 力 , 其 實 是 依 靠 一 種 叫 做 丁 酸 鹽 (butyrate) 的 脂 肪 酸 (fatty acid) 和 一 種 叫 p21 的 抗 癌 基 因 (cancer-fighting gene) 的 相 互 作 用 (interplay) 。
美 國 巴 芙 以 式 利 爾 女 執 事 醫 學 中 心 (Beth Israel Deaconess Medical Center) 的 科 學 家 指 出 , 當 結 腸 內 的 細 菌 使 纖 維 發 酵 (ferment) , 丁 酸 鹽 便 會 產 生 , 阻 止 癌 細 胞 的 生 長 ; 而 p21 基 因 亦 會 停 止 癌 細 胞 的 分 裂 (division) 。 但 是 , 丁 酸 鹽 必 須 有 p21 基 因 的 存 在 , 然 後 才 可 以 發 揮 它 的 抗 癌 功 能 。
[ 本帖最后由 共创奇迹 于 2008-12-20 06:40 编辑 ] Experimental Therapeutics
British Journal of Cancer (2004) 90, 535–541. doi:10.1038/sj.bjc.6601510 www.bjcancer.com
Published online 20 January 2004
Sodium butyrate and tributyrin induce in vivo growth inhibition and apoptosis in human prostate cancer
R Kuefer1, M D Hofer1,3, V Altug1, C Zorn1, F Genze1,2, K Kunzi-Rapp1,2, R E Hautmann1 and J E Gschwend1
1. 1Department of Urology, University of Ulm, Prittwitz-Strasse 43, 89075 Ulm, Germany
2. 2Institute for Lasertechnology in Medicine, University of Ulm, 89081 Ulm, Germany
3. 3Department of Pathology, Brigham & Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA
Correspondence: JE Gschwend, E-mail: juergen.gschwend@medizin.uni-ulm.de
Received 5 August 2003; Revised 29 October 2003; Accepted 30 October 2003.
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Abstract
Histone deacetylase inhibitors (HDACs) are known to exhibit antiproliferative effects on various carcinoma cells. In this study, the in vivo efficiency of two HDACs, sodium butyrate and tributyrin, on prostate cancer growth inhibition were investigated. To gain an insight into the possible underlying pathways, cell culture experiments were performed focusing on the expression of p21, Rb and c-myc. For in vivo testing, prostate cancer cell lines (PC3 and TSU-Pr1) were seeded on the chorioallantois membrane (CAM) and implanted in a xenograft model using nude mice. Standard Western blot analysis was performed for protein expression of p21, Rb and c-myc in HDAC-treated vs untreated prostate cancer cells. Both sodium butyrate and tributyrin had a considerable treatment effect on microtumours on the chicken egg at already very low concentrations of 0.1 mM. Tributyrin-treated tumours showed the strongest effect with 38% apoptotic nuclei in the prostate cancer cell line PC3. In the mouse model, there was almost no difference between sodium butyrate and tributyrin. In untreated animals the tumours were almost double the size 4 weeks after implantation. Tumours of the treatment groups had a significantly lower percentage of Ki-67-positive-stained nuclei. As demonstrated by Western blot analysis, these effects seem to be independent of p53 status and a pathway via p21–Rb–c-myc is possibly involved. In this study we have demonstrated a substantial in vivo treatment effect, which can be induced by the application of sodium butyrate or the orally applicable tributyrin in human prostate cancer. The given results may provide the rationale to apply these drugs in well-controlled clinical trials in patients being at high risk of recurrence after specific therapy or in patients with locally or distant advanced prostate cancer.
Keywords:
sodium butyrate, tributyrin, HDAC, prostate cancer, in vivo, apoptosis
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Tributyrin 应是作为食品添加剂使用的.在中国的食品添加剂中有应用吗? 如果有, 那就应该有渠道购买.既然是添加剂, 食用在限定剂量下应该是安全的. 建议查一下b17,以前有看到资料的,原理相同,而且国外有这个技术,目前在国内我们选择的是吃坚果类果实,比如说苦杏仁,杏仁,巴达姆,核桃。(巴达姆是新疆产的一种坚果)
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